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Farmacocinética y Farmacodinamia Comparadas de Dos Formulaciones de Interferón Alfa-2b Humano Recombinante Administradas por Va Intramuscular en Hombres Voluntarios Sanos Rodríguez, José L.; Valenzuela, Carmen; Marín, Nelia; Ferrero, Joel; Ducongé, Jorge; Castillo, Rubén; Póntigas, Virginia; Deás, Martha; González-Suárez, Roberto & López-Saura, Pedro Resumen Se diseñó un estudio aleatorizado y a doble ciegas para comparar la farmacocinética, la farmacodinamia y el perfil de seguridad de INTRON A y HEBERON ALFA R - dos formulaciones de interferón (IFN) alfa-2b humano recombinante después de una inyección intramuscular única de 10 x 106 UI en 24 hombres voluntarios sanos. Se eligieron sujetos de 20-35 años de edad, con índice de masa corporal de 19-29 kg/m2, que dieron su consentimiento informado de participación. Los perfiles farmacocinéticos se calcularon a partir de los niveles séricos de actividad antiviral del IFN. Se tomó la temperatura y la concentración de beta-2-microglobulina como parámetros farmacodinámicos. No hubo diferencias entre los grupos en las variables de base. Los valores máximos de actividad sérica (Cmax) fueron 15 y 18 UI/mL a las 5 y 7 h (tmax) para INTRON A y HEBERON ALFA R, respectivamente. No hubo diferencias significativas en cuanto a los aclaramientos (CL = 18,6 vs. 18,7 L/h). Sin embargo, INTRON A mostró valores significativamente menores de área bajo la curva de 0 a 24 h (AUC0-24 = 168 vs. 237 IU h/mL; P = 0.049), volumen de distribución (Vd = 190 vs. 209 L; P = 0,02), tiempo de residencia medio (MRT = 10 vs. 11 h; P = 0,04), tiempo medio de entrada (MIT = 10,2 vs. 13,8 h; P = 0,003), tiempo de duración del valor medio (HVD = 8,6 vs. 15,0 h; P = 0,003) y mayor relación Cmax/AUC (CAV = 9,0 vs. 7,6 h-1; P = 0,01). Se detectó actividad antiviral en suero a las 24 h después de las inyecciones. Parece que se produce un efecto de depósito en el sitio de administración que es más intenso para HEBERON ALFA R. Ambas formulaciones indujeron incrementos significativos similares en los niveles séricos de beta-2-microglobulina. Hubo una alta correlación entre los títulos de IFN y la temperatura. Ambos productos produjeron perfiles de fiebre casi idénticos. Los efectos adversos también fueron similares: fiebre y cefalea (100%), escalofríos (71%), dolor lumbar (63%), artralgias (33%) y vómitos (17%). Sólo un sujeto tuvo una leucopenia moderada. A pesar de las diferencias en algunos parámetros farmacocinéticos, se puede concluir que ambos productos exhiben perfiles, acciones farmacodinámicas y patrones de seguridad similares. Palabras-clave farmacocinética, farmacodinamia, formulación, IFN, interferón alfa-2b, recombinante

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Comparative Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Two Recombinant Human Interferon Alpha-2b Formulations Administered Intramuscularly in Healthy Male Volunteers Rodríguez, José L.; Valenzuela, Carmen; Marín, Nelia; Ferrero, Joel; Ducongé, Jorge; Castillo, Rubén; Póntigas, Virginia; Deás, Martha; González-Suárez, Roberto & López-Saura, Pedro Abstract A randomized, double-blind, two-treatment study was designed to compare the pharmacokinetic, pharmacodynamic and safety profiles of INTRON A and HEBERON ALFA Rtwo recombinant interferons (IFN) alpha 2b after a single 10 x 106 IU intramuscular injection in 24 healthy male volunteers. Subjects of 20-35 years old and body mass index of 19-29 kg/m2 who gave informed consent, were eligible. Pharmacokinetic profiles were calculated from the serum levels of IFN antiviral activity. Temperature and serum beta-2-microglobulin concentration were taken as pharmacodynamic parameters. There were no differences between groups in the baseline variables. Observed peak serum activities (Cmax) were 15 and 18 IU/mL after 5 and 7 h (tmax) for INTRON A and HEBERON ALFA R, respectively. There were no significant differences regarding clearances (CL = 18.6 vs. 18.7 L/h). However, INTRON A showed significantly smaller area under the curve from 0 to 24 h (AUC0-24 = 168 vs. 237 IU h/mL; P = 0.049) and distribution volume (Vd = 190 vs. 209 L; P = 0.02), shorter mean residence time (MRT = 10 vs. 11 h; P = 0.04), mean input time (MIT = 10.2 vs. 13.8 h; P = 0.003), half value duration (HVD = 8.6 vs. 15.0 h; P = 0.003), and larger Cmax/AUC ratio (CAV = 9.0 vs. 7.6 h-1; P = 0.01). Antiviral activity was detected 24 h after injections. A depot effect at the administration site seemed to occur, which was more intense for HEBERON ALFA R. Both formulations induced similar significant increases in serum beta-2-microglobulin. There was a high correlation between the IFN titers and the temperature. Both products produced almost identical fever profiles. Side effects were also similar: fever and headache (100%), chills (71%), back pain (63%), arthralgias (33%), and vomiting (17%). Only one subject showed a moderate leukopenia. Despite the differences in some pharmacokinetic parameters, we conclude that both products have similar profiles, pharmacodynamic actions and safety patterns. Keywords IFN, interferon alpha-2b, formulation, pharmacodynamics, pharmacokinetics, recombinant

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