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IDENTIFICATION OF INTERACTION TESTS OF PREDICTIVE BIOMARKERS IN CANCER CLINICAL TRIALS NDAHINDWA, V. Résumé Les biomarqueurs prédictifs sont des covariables qui interagissent avec le traitement vis à vis du résultat et donc, les biomarqueurs prédictifs sont caractérisés par des interactions entre le traitement et les autres covariables. Plusieurs questions restent sans réponses sur ce sujet: Quelle est la bonne méthode pour détecter et valider un biomarqueur prédictif? Quelle serait la taille d’échantillon requise ? Quelles seraient les méthodes statistiques à utiliser pour identifier ces interactions? Le problème majeur des tests d’interaction est qu’ils ont une faible puissance statistique, et qu’une grande taille d’échantillon serait requise pour que le test soit significatif. L’identification d’un facteur prédictif devient plus difficile lorsqu’on étudie les interactions d’ordre supérieur. Nous avons discuté l’utilisation des résidus de Martingale combinée à l’arbre de régression et de classification (CART) pour identifier, à travers des simulations des données, le point de coupe optimal dans le cas d’un facteur continu. Nos résultats, utilisant ces méthodes, ont été très proches des résultats escomptés connaissant les paramètres de simulation. Notre conclusion est que le CART appliqué aux résidus de Martingale peut être une alternative dans l’identification des biomarqueurs prédictifs. En pratique, nous pouvons avoir besoin de déterminer un point de coupe pour un facteur prédictif pour que nous sachions qui parmi les patients peut bénéficier du traitement et ceux dont ce traitement peut être nocif, plus spécialement lorsque le médicament est hautement toxique. Mots Clés Biomarqueur Prédictif; Interaction; Résidus de Martingale; Arbre de Classification; Essais cliniques

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IDENTIFICATION OF INTERACTION TESTS OF PREDICTIVE BIOMARKERS IN CANCER CLINICAL TRIALS NDAHINDWA, V. Abstract Predictive biomarkers are covariates that interact with treatment in relation to the outcome and thus, predictive biomarkers are characterized by interactions between the treatment and covariates. Many questions remain unanswered in this topic: What is the best design for detecting and validating a predictive biomarker? What can be the sample size required? What could be the statistical methods used to identify those interactions? The major problem of interaction tests is that they lack power, so that a very large trial would be required for the test to reach significance. The identification of a predictive factor becomes difficult if interactions of higher orders have to be investigated. We discussed the use of Martingale residuals combined with the classification and regression trees (CART) to identify which could be the optimal cut point in a continuous marker through data simulation. Our findings using these methods were very close to the expected results given the parameters of the simulation. Our conclusion is that the CART applied to Martingale residuals can be the good alternative of identifying predictive biomarkers. In practice we may need a cut point for a predictive biomarker so that we can know who among patients can benefit from the treatment and those who may be harmed by the treatment, especially when drugs are highly toxic. Keywords Predictive biomarker; Interaction; Martingale residuals; Classification tree; Clinical trials

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