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VITAE Academia Biomédica Digital
Centro de Análisis de Imágenes Biomédicas Computarizadas-CAIBC0
ISSN: 1317-987x
No. 59, 2014, pp. 1-21
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Bioline Code: va14021
Full paper language: English
Document type: Research Article
Document available free of charge
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VITAE Academia Biomédica Digital, No. 59, 2014, pp. 1-21
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Papel de la hepcidina y la ferroportina en la regulación hormonal de la homeostasis del hierro. (Revisión)
Páez, María Concepción; Cioccia, Anna M. & Hevia, Patricio
Resumen
El hierro es un nutriente esencial y a la vez un elemento potencialmente tóxico. Una
particularidad del hierro es que a diferencia de los demás nutrientes la capacidad del organismo
para excretarlo es muy limitada y no está sujeta a ninguna regulación, por lo que el exceso del
hierro no puede eliminarse. Por esta razón, la homeostasis del hierro depende exclusivamente
del hierro absorbido que aumenta o disminuye dependiendo de las necesidades de este metal.
Durante el siglo XX se propuso que la mucosa intestinal era capaz de detectar las necesidades
de hierro y regular su absorción, sin embargo, los mecanismos celulares que sustentaban esta
capacidad de la mucosa se desconocían. En este aspecto, el decubrimiento del sistema
hepcidina-ferroportina, en los primeros años del siglo XXI y los avances en el conocimiento de
su importancia en la regulación de la homeostasis del hierro, han sido determinantes. La
hepcidina es una hormona polipeptídica de 25 aminoácidos que se sintetiza en el hígado y cuyo
blanco es la ferroportina, que es un transportador cuya función es extraer al hierro fuera de la
célula. Este exportador de hierro, es una proteína transmembrana que se expresa en las células
de todos los tejidos que movilizan hierro. En estas células, la exportación de hierro es
proporcional a la concentración de ferroportina. La ferroportina es el receptor de la hormona
hepcidina y cuando esta se une al receptor, provoca su internalización y degradación intracelular
con lo que se reduce su expresión en la membrana y en consecuencia la capacidad de las
células de exportar hierro. Un exceso de hepcidina produce un secuestramiento de hierro en las
células absortivas de la mucosa intestinal, así como en los macrófagos, reduciendo la absorción
de hierro y la capacidad de los macrófagos de liberar el hierro producto de la eritrofagositosis. El
resultado es una disminución del hierro sérico y de la generación de glóbulos rojos en el tejido
eritropoyético. En contraste, cuando los niveles de la hormona hepcidina disminuyen, la
absorción de hierro, así como sus niveles séricos y la capacidad de reciclaje de hierro
aumentan. Hay dos condiciones que aumentan la producción hepática de hepcidina. La primera
es un aumento sistémico del hierro y la segunda es la inflamación secundaria a la infección o
trauma. Esto se debe a que una elevación del hierro sérico y en las células hepáticas, activa la
vía de señalización BMP-SMAD, que en el núcleo estimula la transcripción del gen de la
hepcidina (HAMP), mientras que la inflamación produce citoquinas inflamatorias que en el
hígado activan tanto la vía BMP-SMAD, así como la vía de señalización JAK-STAT que tienen el
mismo efecto sobre HAMP. Por lo tanto, en ambos casos los hepatocitos producen más hepcidina, con el consecuente efecto negativo sobre la expresión de la ferroportina,
disminuyendo la absorción del hierro dietario, así como la liberación del hierro celular. Esto
previene una sobrecarga de hierro o reduce la disponibilidad del hierro a microorganismos
invasores. En contraste, la anoxia, en conjunto con la eritropoyetina y factores producidos por el
propio tejido eritropoyético, en condiciones en que aumenta la producción de glóbulos rojos,
inhiben la transcripción de HAMP y la producción de hepcidina, con lo que la ferroportina exporta
libremente el hierro celular. Sin embargo, cuando la estimulación de la transcripción del gen
HAMP (alto hierro o productos de la inflación) o su inhibición (anoxia, factores eritropoyeticos)
cesa, la producción de hepcidina vuelve a su condición basal permitiendo mantener una
apropiada homeostasis del hierro. No obstante, si la producción de hepcidina permanece
anormalmente elevada o disminuida se producen alteraciones en el metabolismo del hierro como son anemias refractarias y acumulaciones patológicas de hierro, respectivamente. En esta
revisión se describen los aspectos más importantes de la relación de la hormona hepcidinaferroportina
en la homeostasis del hierro, enfatizando los aspectos moleculares que intervienen
en su síntesis y producción hepática de la hepcidina. Así como las patologías relacionadas con
la sobreproducción o deficiencias en la generación de esta hormona.
Palabras-clave
Hepcidina; ferroportina; regulación hormonal; metabolismo del hierro; exceso de hierro; inflamación; anoxia; anemia crónica; hemocromatosis
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Hepcidine and ferrroportine in the hormonal regulation of iron homeostasis. (Review)
Páez, María Concepción; Cioccia, Anna M. & Hevia, Patricio
Abstract
Iron is both an essential nutrient and a potential toxicant and it is unique among the nutrients
because its excretion is minimal, not regulated and incapable of removing excessive iron.
Therefore, iron homeostasis depends exclusively on absorption. During the 20th century the
capacity of the organism to increase or decrease iron absorption according to needs was
associated with the ability of the intestinal mucosa of sensing systemic iron and regulating
absorption. However the cell mechanism behind this mechanism was unresolved. The system
hepcidin-ferroportin discovered at the beginning of the 21th century has contributed in explaining
this mechanism. Hepcidine is a 25 aminoacids polypeptide hormone synthesized in liver cells
whose target is the ferroportin receptor. Ferroportin is a transmembrane protein, which is the only
iron exporting transporter in iron mobilizing cells. In these cells the iron extruded is proportional to
the expression of ferroportin on their surface membrane. When hepatocyte produced serum
hepcidine, reaches its target, the hepcidine-ferroportin complex is interiorized and degraded in
the cell lysosomal system, reducing ferroportin and the cell capacity of exporting iron. As a result,
iron absorption as well as iron recycling and serum iron are reduced. In contrast, when the level
of the hepcidine hormone decreases, iron absorption, recycling and serum iron increase. Two
conditions stimulate hepatic hepcide synthesis and secretion. The first is an elevation of systemic
iron and the second is inflammation. High iron is sensed in hepatocytes and it stimulates the
BMP6-SMAD cell signaling system, which in the nucleus activates the transcription of the
hepcidine gene (HAMP). Inflammated tissues produce inflammatory cytokine production which in
liver, stimulate HAMP transcription by activating both BMP6-SMAD and the JAK-STAT signaling
systems. This, in both cases result in higher hepcidine which acting on ferroportine, causes lower
iron absorption as well as cell sequestration, preventing iron overload or iron availability to
invading microorganisms respectively. In contrast, anoxia and stimulated erythropoiesis, down
regulate liver hepcidine production by a negative effect of erithropoietin as well as other erythron
produced signaling products, on the HAMP gene. When HAMP regulatory factors (high iron, inflammatory products, erythropoietin) dissipate, liver hepcidine production comes back to
normal, allowing for proper iron homeostasis. However, if liver hepcidine production remains
elevated or abnormally low, alterations in iron metabolism such as refractory anemias or iron
overload are produced, respectively. This revision emphasizes the molecular events involved in
hepcidin synthesis and the main health problems associated with hyper and hypo hepcidinemia.
Keywords
Hepcidine; ferroportine; hormonal regulation; iron metabolism; iron excess; inflammation; anoxia; chronic anemia; hemochromatosis
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