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REPORTE CORTO / SHORT REPORT
PROGRESOS EN ESTUDIOS PRECLINICOS DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO HUMANO RECOMBINANTE EN CUBA Tania Gonzalez, Jorge Berlanga y Luis C. Perez. Division de Ensayos Clinicos y Preclinicos, Centro de Ingenieria Genetica y Biotecnologia, Apartado 6162, La Habana 6, Cuba.
Code Number: BA95072
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RESUMENEn este trabajo se presentan resultados obtenidos recientemente en los estudios de eficacia y seguridad del EGF-hr en animales de experimentacion. INTRODUCCION En el CIGB se han desarrollado las siguientes formas farmaceuticas con el Factor de Crecimiento Epidermico humano recombinante (EGF-hr): crema de EGF-hr con sulfadiacina de plata (SDP) al 1%, crema de EGF-hr solo, solucion viscosa de EGF-hr y colirio de EGF-hr. En esta revision se presentan resultados obtenidos recientemente en los estudios de eficacia y seguridad del EGF-hr en animales de experimentacion.
FARMACOLOGIA En un estudio de farmacodinamia utilizando un modelo de heridas por ponchamiento en ratas Sprague Dawley, se aplico crema de EGF-hr a diferentes concentraciones: 0,5; 5 y 10 ug/g para cada grupo y se evidencio re-epitelizacion acelerada en los grupos de 5 y 10 (curva dosis-efecto), asi como maduracion del tejido de granulacion y deposicion de colageno mas marcada. Ademas, se realizo farmacodinamia del efecto protector del EGF oral y subcutaneo (tabla 1) sobre la mucosa gastrica de ratas, evidenciandose efecto dosis- respuesta, las dosis mas altas de ambas vias protegieron la mucosa de manera similar al Q-ulcer (control positivo).
Tabla 1
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Via Dosis N
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oral 10 ug/Kg 10
30 ug/Kg 10
100 ug/Kg 10
sub-cutanea 25 ug/Kg 10
75 ug/Kg 10
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En estudios de farmacocinetica en ratas Sprague Dawley y perros Beagle (tabla 2), ocurrio rapido aclaramiento plasmatico por la via ev (a los 6 minutos niveles del 50%); biodistribucion fundamentalmente en rinon, higado, piel y estomago; y eliminacion >75% por orina.
Tabla 2
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Modelo Via Dosis
N
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ratas ev EGF-hr 250 ug/Kg (10^6cpm) 82
perros ev EGF-hr marcado 180 ug/Kg (2x10^7cpm) 6
ratas cutanea crema SDP + EGF-hr 10 ug/Kg (10^6cpm) 43
perros cutanea crema SDP + EGF-hr 10 ug/Kg (10^6cpm) 3
perros cutanea crema SDP + EGF-hr 10 ug/Kg (10^6cpm) 3
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En la aplicacion cutanea los niveles de radioactividad no fueron diferentes del fondo radiactivo siendo ligeramente superiores en piel lesionada. TOXICOLOGIA GENERAL Varios estudios de toxicidad aguda se realizaron utilizando diferentes vias de administracion: crema de EGF-hr a 1mg/g combinado con SDP por via cutanea, EGF-hr en agua esteril por via subcutanea, endovenosa y oral (tabla 3).
Tabla 3
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Modelo Via Dosis N
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ratones cutanea 29,4 mg/Kg 10
Balb/c sub-cutanea 350 mg/Kg 14
ev 350 mg/Kg 14
oral 2,7 mg/Kg 40
ratas cutanea 2,3 mg/Kg 10
Sprague sub-cutanea 70 mg/Kg 14
Dawley ev 70 mg/Kg 14
oral 2,7 mg/Kg 40
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La curva de incremento en peso se comporto similar a la de los
animales controles. Solo se produjo muerte de un raton de la via
oral, en el analisis anatomopatologico se encontraron
alteraciones macroscopicas en pulmon izquierdo. En el resto de
los animales no se observaron signos de toxicidad. Un estudio de
toxicidad cronica se realizo aplicando crema de
EGF-hr y SDP en ratas Fischer 344. Se administraron tres dosis
de EGF topico: 5 ug/Kg, 100 ug/Kg y 1 000 ug/Kg a diferentes
grupos de 20 animales durante 3 meses. Se obtuvo un 96% de
supervivencia, la mortalidad no tuvo relacion con el producto
ensayado. No se evidenciaron cambios macroscopicos ni
histologicos diferentes a los grupos controles. En un estudio de
irritabilidad oftalmica en conejos Nueva Zelandia se
evaluaron colirios de EGF-hr con los preservos: cloruro de
benzalconio, alcohol bencilico y la combinacion de alcoholes
bencilico y feniletilico. Todos clasificados no
irritantes.
TOXICOLOGIA ESPECIAL Las pruebas de mutagenicidad micronucleo en medula osea (dos inoculaciones intraperitoneales en diferentes grupos de 50, 500 y 1 000 ug/Kg de peso) y letalidad dominante (100 mg de crema EGF-hr) a 10 ug/g con SDP en un area depilada durante 7 semanas y luego apareamiento) se realizaron en ratones Balb/c. No se observo incremento del porciento de micronucleos, ni efecto citotoxico sobre los eritrocitos. Los parametros reproductivos, asi como el indice de fertilidad no se vieron afectados.
Copyright 1995 Sociedad Iberolatinamericana de Biotecnologia Aplicada a la Salud
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