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Recibido en noviembre de 1995. Aprobado en enero de 1996. Algunas consideraciones sobre las interrelaciones de las buenas practicas de produccion con las normas de la serie iso 9000 Lemur Lauzan Centro de Inmunologia Molecular (CIM), Apartado 16040, La Habana 11600, Cuba.
Abstract A great and complex net of regulations extends over the pharmaceutical industry, in particular the biotechnology industry, that acts on all the stages of the development, production and marketing of drugs. One of them, and maybe the more comprehensive, constitutes the Good Manufacturing Practices. The correct selection of the internal quality system that should organize the biopharmaceutical industry in order to guarantee the implementation of the Good Manufacturing Practices and an adequate appreciation of their scope, constitutes a first order task. The present article undertakes this problem as for the relationships between the Good Manufacturing Practices and the ISO 9000 Series on Quality Management and Quality Assurance. Key words: good manufacturing practices, ISO 9000,quality
Resumen Sobre la industria productora de medicamentos, en particular de medicamentos procedentes de la biotecnologia, se extiende una nutrida y compleja red de regulaciones que actuan sobre todas las etapas de su desarrollo, produccion y comercializacion. Una de ellas, y quizas la mas abarcadora, la constituye las llamadas Buenas Practicas de Produccion. La correcta seleccion del sistema interno de calidad que debe organizar la industria productora de medicamentos para garantizar en primer orden el cumplimiento de las Buenas Practicas de Produccion y una adecuada apreciacion de su alcance conforma una tarea de primer orden. El presente articulo aborda este problema en cuanto a las interrelaciones entre las Buenas Practicas de Produccion y las Normas de la Serie ISO 9000 sobre Gestion y Aseguramiento de la Calidad. Palabras claves: buenas practicas de produccion, ISO 9000, calidad Introduccion La experiencia de trabajo de la industria productora de medicamentos en los ultimos anos muestra la exis-tencia de dudas y confusiones sobre la necesidad y el alcance de la aplicacion de las normas de la serie ISO 9000 (1) y su posible interrelacion, duplicacion o contradiccion con las Buenas Practicas de Produccion de Medicamentos (BPP) oficializadas en Cuba mediante la Norma Cubana NC 26-211 (2). La actualidad del tema lo es mayor adn en los centros de investigacion-produccion vinculados con la biotecnologia, dado que una parte importante de ellos se ha enfrentado o se enfrenta a la tarea de organizar y desarrollar sus sistemas de calidad y han adquirido una de las mas importantes experiencias en este sentido en el pais (3). La complejidad de una respuesta inequivoca sobre el tratamiento a darle a este asunto se alimenta mediante los criterios y enfoques diferentes que tienen los dos bloques de agencias regulatorias mas importantes del mundo, o sea, la FDA de los Estados Unidos por un lado, y la Union Europea por el otro, a lo cual se suma la aproximacion de la OMS a este dltimo. Por ello es valido afirmar que estamos en presencia de una cuestion de interJs universal si juzgamos por la diversidad de publicaciones, cursos, talleres, conferencias y eventos que internacionalmente se dedican a este tema. Hoy en dia se reconoce como una verdad historica que el motor impulsor de las normas ISO 9000 (aprobadas en 1987), lo constituyo la creacion del Mercado Comdn Europeo. Ellas surgieron como consecuencia de la Resolucion de Normalizacion y Armonizacion (New Approach) (4) de 1985, y como marco para la Directiva de Certificacion y Ensayos (Global Approach) (5) de 1989, y tienen como objetivo crear las premisas para el aseguramiento de la calidad de aquellos productos objeto de intercambio, no regulados por las directivas tJcnicas o por otras leyes y regulaciones vigentes en Europa. Si tenemos en cuenta que, por ejemplo, entre el 85 y el 90 % del comercio entre Europa y los Estados Unidos se hace en productos no regulados, podremos imaginarnos el impacto que ellas han tenido internacionalmente, hasta el punto que se consideran las normas de mayor repercusion de todas las elaboradas hasta la fecha (6). Aunque la industria productora de medicamentos de uso humano es probablemente la mas regulada (junto con la de la aviacion civil y de la energia atomica) no se ha visto ajena a esta influencia, de ahi los criterios, posiciones, dudas y contradicciones surgidas. La nueva version de las Normas ISO 9000 aprobada en 1994 (7) va al encuentro de esta nueva situacion al reconocer aspectos propios de estas industrias como son el cumplimiento de las exigencias establecidas en cuanto a calidad y seguridad por los documentos regulatorios y la necesidad de la validacion de los procesos productivos. Algunos elementos conceptuales La Norma Cubana NC-ISO 9000 (8) define en su punto 2.4 al Sistema de Calidad como el "Conjunto de la estructura organizativa, de responsabilidades, de procedimientos, de procesos y de recursos que se establecen para llevar a cabo la direccion de la calidad" y en el punto 2.3 la misma norma muestra a la Direccion de la Calidad como el "aspecto de la funcion general de direccion que determina y aplica la politica de la calidad." Ahora bien, como abordan las Buenas Practicas de Produccion de Medicamentos de diferentes organizaciones y paises estos conceptos: Organizacion Mundial de la Salud En las Buenas Practicas de Produccian para Productos Farmaceuticos de la OMS (Proyecto 1992) (9) se expresa (parte 1, pag. 15) que: "En la produccion y suministro de medicamentos la terminologia puede ser un poco diferente. En particular el termino `Sistema de la Calidad es raramente empleado y por lo tanto `Aseguramiento de la Calidad abarca usualmente elementos tales como estructura organizativa, procedimientos, procesos, etc. "Los conceptos de Aseguramiento de la Calidad, Buenas Practicas de Produccion y Control de Calidad son aspectos interrelacionados de la direccion de la calidad." Mas adelante las Buenas Practicas de Produccion de la OMS expresan que: "El Aseguramiento de la Calidad es un concepto amplio que cubre todos los asuntos que individual o colectivamente influyen en la calidad de un producto. Es un conjunto de acciones organizadas con el objetivo de garantizar que los productos medicinales sean de la calidad requerida para el uso previsto. El Aseguramiento de la Calidad por tanto incorpora las Buenas Practicas de Produccion mas otros factores incluyendo aquellos fuera del alcance de esta guia, por ejemplo el diseno y desarrollo de productos." Y senala que: "El Sistema de Aseguramiento de la Calidad apropiado para la produccion de productos farmaceuticos debe garantizar que: "a) los productos farmaceuticos sean disenados y desarrollados de forma que tengan en cuenta los requerimientos de las Buenas Practicas de Produccion (BPP) y otros codigos asociados como las Buenas Practicas de Laboratorio (BPL) y las Buenas Practicas Clinicas (BPC); "b) las operaciones de produccion y control estan claramente especificadas de forma escrita y las Buenas Practicas de Produccion adoptadas." Y por ultimo las BPP de la OMS expresan que: "Las Buenas Practicas de Produccion es la parte del Aseguramiento de la Calidad que garantiza que los productos sean producidos y controlados consistentemente segdn las normas de calidad apropiadas para el uso previsto y como es requerido por la autorizacion para la comercializacion." Por otra parte las BPP de la OMS senalan en sus consideraciones generales que "los productos farmaceuticos con licencia pueden ser solamente producidos por productores con licencia (poseedores de licencia de produccion) cuyas actividades sean regularmente inspeccionadas por las autoridades nacionales competentes. Esta guia para las BPP debe ser usada como una norma que justifique el `status de BPP' que constituye uno de los elementos del Esquema de Certificacion de la OMS sobre la Calidad de los Productos Farmaceuticos destinados al Comercio Internacional..." De lo anterior podemos llegar a las conclusiones que, segun la OMS: - El Sistema de Aseguramiento de la Calidad contiene la BPP mas otros aspectos no contenidos en estas. - Todo lo que contienen las BPP esta a su vez en el Sistema de Aseguramiento de la Calidad. - El Esquema de Certificacion de la OMS (10) se sustenta en el cumplimiento de las BPP y no en el Sistema de Aseguramiento de la Calidad. - Se reconoce la importancia del Sistema de Aseguramiento de la Calidad para la direccion de la calidad como herramienta interna de direccion y para brindar confianza a los compradores y usuarios, pero no se pronuncia sobre la necesidad de su certificacion o demostracion.
Union Europea El enfasis que ponen las Buenas Practicas de Produccion de la UE (11) en lo referente al Aseguramiento de la Calidad es significativamente mas acentuado que en las BPP de la OMS. Ello resulta, en nuestra opinion, de la enorme influencia en Europa de las Normas ISO 9000 las que han comenzado a extenderse incluso, aunque adn tardRamente, a la producci\n de medicamentos (12). Debe subrayarse que en ningdn caso (al igual que la OMS) las BPP de la UE hacen referencia particular al Sistema de la Calidad segdn ISO 9000, sino que se refieren a Jste en general. Sin embargo, al tomar los conceptos y definiciones de esta norma podemos y debemos siempre entender que hablamos del mismo. AsR, en las BPP de la UE pag. 3, se expresa que "la industria farmaceutica en los Estados Miembros de la CEE mantiene altas normas de Aseguramiento de la Calidad en el desarrollo, produccion y control de los productos nacionales. Un Sistema de Autorizacion para la Comercializacion emitido por los Estados Miembros garantiza que todos los productos medicinales sean apreciados por una Autoridad Competente para garantizar la conformidad con normas contemporaneas sobre seguridad, calidad y eficacia." Tambien en las BPP de la UE se hace referencia a la necesidad de realizar inspecciones por las Autoridades Competentes para otorgar las licencias correspondientes, pero no particulariza en inicio ni especifica, a diferencia de la OMS, sobre que se hace estas inspecciones, o sea si sobre el Sistema de Aseguramiento de la Calidad en su conjunto o sobre las BPP. Sin embargo, expresa mas adelante: "Esta guia explica y detalla los principios de las Buenas Practicas de Produccion. Estos principios y guias mas detalladas son aplicables a todas las operaciones que requieran de autorizacion segun se refiere en el Articulo 16 de la Directiva 75/319/CEE". Este parrafo parece retornar al punto de que las "autorizaciones" (entiendase licencias) se otorgan por el cumplimiento de lo establecido en las BPP. Ampliando sobre la relacion Sistema de Aseguramiento de la Calidad y BPP, se senala en el Capitulo 1 de Direccion de la Calidad de las BPP de la UE: "Para alcanzar confiablemente los objetivos de calidad debe haber un Sistema de Aseguramiento de la Calidad completamente disenado y correctamente implementado que incorpore las Buenas Practicas de Produccion y el Control de Calidad. Los conceptos basicos del Aseguramiento de la Calidad, las Buenas Practicas de Produccion y el Control de la Calidad estan interrelacionados." Repiten las BPP de la UE los conceptos expresados en las de la OMS referidos anteriormente; es significativo que reproducen literalmente el concepto de BPP y su requerimiento para la Autorizacion de la Comercializacion. Asi, y a pesar de las generalidades e imprecisiones comentadas anteriormente, hay identidad en el enfoque de que la accion de la Autoridad Competente expresada a travis de la Autorizacion de la Comercializacion se efectua sobre el cumplimiento de los requerimientos establecidos en las BPP. Convencion de Inspeccion Farmaceutica (PIC) La Convencion para el Reconocimiento Mutuo de las Inspecciones sobre la Produccion de Productos Farmaceuticos (Convencion de Inspeccion Farmaceutica) ha preparado y puesto en vigor sus propias BPP (11). Reproducen practicamente las de la UE, por lo que todo lo expresado anteriormente es valido en este caso. Asociacion de Naciones del Sudeste Asiatico (ASEAN) Las BPP de la ASEAN (11) difieren en alguna medida en cuanto a estructura y detalles con las de la UE. A diferencia de estas (asi como a las de la OMS) no se hace ninguna referencia al Aseguramiento de la Calidad en la Introduccion ni se le ha dedicado un capitulo completo a este objetivo. Solamente se hace referencia a ello en el capitulo de Definiciones donde se expresa: "Buenas Practicas de Produccion o BPP. Aquella parte del Aseguramiento de la Calidad dirigida a garantizar que los productos sean consistentemente producidos segdn una calidad previamente especificada. "Aseguramiento de la Calidad. La suma total de todas las acciones organizadas hechas con el objetivo de garantizar que los productos sean de una calidad que se corresponda con las especificaciones requeridas. Es las Buenas Practicas de Produccion mas factores fuera del alcance de esta guia (p.e. diseno original de los productos y desarrollo)." Asi se puede apreciar que coinciden en su concepcion de lo general del Aseguramiento de la Calidad y lo particular de la BPP, independientemente de que en el resto del documento se omite cualquier referencia al primero. Reino Unido Las BPP del Reino Unido (11) son muy extensas y detalladas. Quizas sea esto lo unico que las diferencia de las de la UE, dado que incluso en su estructura son muy similares. El enfoque del Aseguramiento de la Calidad y las BPP es practicamente identico, aunque se referencia y menciona menos que en las BPP de la UE. Interesante resulta que en las BPP del Reino Unido se hace una declaracion inicial de principios importantes para el analisis del problema. "Debe haber un sistema consecuente, asi disenado, documentado, aplicado y controlado, y provisto con el personal, el equipamiento y otros recursos como para proveer el aseguramiento de que los productos sean consistentemente de la calidad apropiada segdn el uso previsto." Y como una demostracion mas de la actualidad del tema expresa: "Para evitar confusion, y con la intencion de esclarecer sus interrelaciones, los terminos `Aseguramiento de la Calidad', `Control de Calidad y `Buenas Practicas de Produccion se definen a continuacion en vez de en el glosario".... Y a continuacion se dan definiciones coincidentes con las mencionadas anteriormente. Es importante senalar que en las BPP del Reino Unido no se hace mencion a ningun mecanismo de inspeccion externa sobre las BPP y quien lo realiza, sin embargo se expresa en el punto 1,4 el "Deber del equipo de produccion y de control de calidad de realizar inspecciones y evaluaciones periodicas sobre sus propios Sistemas de Aseguramiento de la Calidad". Solamente las BPP de la OMS en el punto referido a las autoinspecciones se refiere a esta accion sobre los Sistemas de Aseguramiento de la Calidad. Las BPP de la UE lo hacen referido a las propias BPP. Estados Unidos Las Buenas Practicas de Produccion de Medicamentos de los Estados Unidos, establecidas en el 21 CFR, partes 210 y 211 (13), aunque en general contienen los mismos elementos, difieren en cuanto a su estructura y nivel de detalles de sus similares europeos. Las frases "Aseguramiento de la Calidad" y "Sistema de Aseguramiento de la Calidad" no aparecen ni se recogen, tanto en forma de termino, como de concepto. En una conferencia celebrada en Europa (vease Pharm. Tech. Europe, December 1993) se hicieron preguntas muy directas en este mismo sentido a algunos altos ejecutivos del FDA alli presentes. Uno de ellos expreso que: "No hay razones por la que la industria farmaceutica no siga el mismo camino para las BPP farmaceuticas (que el seguido para los dispositivos y equipos medicos, N. del A.) y la serie ISO 9000. Pero ciertamente es un objetivo sobre el que tenemos que trabajar de conjunto, y yo espero que no tome un tiempo excesivamente largo para llegar a cierto acuerdo." Y a continuacion opino: "Yo espero que algun dia la ISO 9000, las BPP, y cualquier otra guia para la produccion y el control de la calidad a ambos lados del oceano sean verdaderamente consistentes y compatibles." En un reciente informe emitido por el FDA titulado "ISO 9000 - Resumen de implicaciones para el FDA" (14) se expresaron algunos conceptos muy interesantes, como son: - "Las normas ISO 9000 no estan en conflicto con los requerimientos del FDA. - "Las normas de la ISO se pueden aplicar de forma voluntaria en todos los sistemas de calidad regulados por el FDA. - "Una comparacion con las regulaciones de las BPP de medicamentos mostro que segdn las interpretaciones del FDA y las decisiones de los tribunales, estas contienen todos los elementos de la ISO 9001." Lo que resulta una interesante interpretacion en el caso de los Estados Unidos a diferencia de Europa, ya que como hemos visto los europeos e incluso los asiaticos consideran las BPP como "parte" del Sistema de Aseguramiento de la Calidad y no como "identidad." Por otra parte se afirmo que "No hay ninguna conexion entre las inspecciones del FDA y las evaluaciones en curso sobre conformidad con la ISO 9000." Concluyendo en que: "Un aumento reciente en el interes hacia la ISO 9000 en los EUA esta relacionado con el reconocimiento por la UE de estas normas y su impacto en el comercio internacional; naturalmente estos negocios que invierten o reconocen el valor de ajustarse a las normas de calidad comenzaran a reconocer las ISO 9000 en sus actividades de compra y mercadeo domestico." Cuba La Norma Cubana NC 26-211 establece las BPP farmacJuticas. Esta norma resulta en gran medida de la adecuacion a formato de norma de las BPP de la OMS (en su version de 1990) por lo que coincide en sus valoraciones y contenido tecnico fundamental. Desde su propio Objetivo y Alcance enuncia que su objetivo es "establecer un sistema de calidad..." Mas adelante senala que las "Buenas Practicas son parte integrante del Aseguramiento de la Calidad dentro de la Organizacion." Define los terminos relacionados identicamente a las BPP de la OMS y la UE y segun la ISO 9000 y la ISO 8402 (15). En el capitulo 3, dedicado a la Direccion de la Calidad, se expresa que: "Para lograr objetivos de calidad confiables, debe ser disenado e implantado un Sistema de Calidad que contenga las Buenas Practicas de Produccion, de Laboratorio y el Control de la Calidad. "Los conceptos basicos de Aseguramiento de la Calidad, Buenas Practicas de Produccion y Control de la Calidad estan interrelacionados, atendiendo a lo siguiente: "Aseguramiento de la Calidad. El Sistema de Calidad que se disene para la produccion de medicamentos estara concebido de forma tal que asegure que: - los medicamentos desde su etapa de diseo e investigacin y desarrollo cumplan con los requisitos establecidos por las Buenas Practicas de Produccion, de Laboratorio y otros codigos relacionados. - las operaciones de produccion estan debidamente especificadas y se cumplen las buenas practicas adoptadas. "Buenas Practicas de Produccion. Las Buenas Practicas de Produccion forman parte del Aseguramiento de la Calidad, el cual garantiza que los productos son producidos de forma adecuada." Al margen de algunas inconsistencias terminologicas, se aprecia una absoluta identificacion e igual tratamiento del tema que el que le da la OMS y la UE; lo que no resulta sorprendente dado que las BPP de la OMS fueron tomadas como patron para la confeccion de nuestras BPP. Una comparacion entre los aspectos contenidos en la Norma ISO 9001 y la Norma Cubana NC 26-211 se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1.Comparacion entre ISO 9001 y la NC 26-211.
CLAUSULA TITULO ISO9001 NC26-211 -------------------------------------------------------------------------- 4.1 Responsabilidad de la Direccion * * 4.2 Principios del Sistema de Calidad * * 4.3 Revision de Contratos * *** 4.4 Control del Diseno * *** 4.5 Control de la Documentacion * * 4.6 Compras * ** 4.7 Productos Suministrados por el Cliente * * 4.8 Identificacion de los Productos y Trazabilidad * * 4.9 Control del Proceso * * 4.10 Inspeccion y Ensayos * * 4.11 Equipos de Inspeccion, Medicion y Ensayos * * 4.12 Status de Inspeccion y Ensayos * * 4.13 Control de los Productos NO Conformes * * 4.14 Acciones Correctivas * * 4.15 Envase, Almacenamiento, Manipulacion y Distribucion * * 4.16 Registros de Calidad * * 4.17 Auditorias Internas de Calidad * * 4.18 Entrenamiento * ** 4.19 Servicios * *** 4.20 Tecnicas Estadisticas * * * Se contiene totalmente ** Se contiene parcialmente *** No se contiene Los analisis de las informaciones y consideraciones anteriores nos permiten arribar a las siguientes: Conclusiones - Todas las BPP consultadas reconocen la necesidad de un Sistema de Aseguramiento de la Calidad para garantizar la calidad esperada de las producciones farmaceuticas. Consideran a las BPP como una parte del Sistema de Aseguramiento de la Calidad. Una industria que tenga un alto cumplimiento de las BPP tiene probablemente un 90 % de implantacion de los elementos de la ISO 9001. - Todas las BPP consultadas (a excepcion de la de los EUA) identifican el Sistema de Aseguramiento de la Calidad con los principios de las ISO 9000 y toman de aqui toda su estructura de definiciones y conceptos. - Los propios EUA reconocen como la tendencia universal del desarrollo de los Sistemas de Aseguramiento de la Calidad en la industria de medicamentos el ir hacia las ISO 9000 y lograr el maximo de armonizacion internacional, aunque reconocen que no sera un proceso a corto plazo. - Las BPP cubanas estan totalmente identificadas con los criterios de la OMS, la UE y los paises europeos por lo que no se requiere producir ninguna variacion ni en el alcance ni en el propio concepto de Aseguramiento de la Calidad contenidos en ellas. - Todo el andamiaje oficial de otorgamiento de autorizaciones, licencias, permisos, etc., se sustenta en: realizacion de inspecciones por agencias oficiales las inspecciones se realizan sobre el cumplimiento de las BPP. - No es de esperar que estas inspecciones se realicen sobre la conformidad con las ISO 9000 en un futuro inmediato, aunque puede ser una tendencia que no se debe ignorar y a la que hay que seguir.
- Todas las BPP consultadas consideran la aplicacion de los
Sistemas de Aseguramiento de la Calidad como parte de la
gestion o direccion de la empresa, por lo que tienen un
car
- El FDA advierte de su imposibilidad de participar en los
procesos de certificacion segun ISO 9000 a realizar por
instituciones privadas y, lo que es mas importante, senala que
la realizacion de estos procesos sin estar directamente
involucrados puede conducir a resultados inconsistentes.
Por que las evaluaciones para la certificacion de los sistemas
de calidad no son adecuadas desde el punto de vista
regulatorio?
- Un auditor siempre puede determinar si existe un
procedimiento.
- Un auditor generalmente puede determinar si tal
procedimiento esta siendo observado.
- Un auditor raras veces puede determinar si este es
efectivo.
- Los conflictos (grandes o pequenos) y la inconsistencia que
se plantean entre los conceptos de los FDA y la UE son en
nuestra opinion resultado de intereses y de esferas de
influencia y en menor medida de una verdadera justificacion
cientifica y tecnica por lo que debemos esperar una
armonizacion de los mismos en un mediano o largo plazo.
- Es importante continuar capacitando al personal tecnico de
la industria de medicamentos en un mayor conocimiento de las
ISO 9000 como preparacion para un momento que se nos
aproxima.
1. Serie de Normas ISO 9000. Ginebra, Suiza 1987.
2. Norma Cubana NC 26-21. Buenas Practicas de Produccion Farmaceutica. La Habana, Cuba 1992.
3. Gomez-Napier L. Las Normas ISO 9000 y la Industria Biotecnologica. Biotecnologia Aplicada Cuba 1994;11-2:196.
4. Resolucion del Consejo 85/C136 x/01/CEE, Bruselas, Belgica 1985-05.07.
5. Directiva del Consejo 89/209/CEE. Diario Oficial de las Comunidades Europeas. Bruselas, Belgica 1989; 267:10-19
6. The European Communitys Approach to Regulation of Product Standards and Quality Assurance (ISO 9000): What it Means
for U.S. Manufacturers, MAPI Economic Report USA 1992.
7. Serie de Normas ISO 9000. Ginebra, Suiza 1994.
8. Norma Cubana NC-ISO 9000. Normas Cubanas sobre Direccion y Aseguramiento de la Calidad. La Habana, Cuba 1991.
9. Buenas Practicas de Produccion de Productos Farmaceuticos (Proyecto) OMS. Ginebra, Suiza 1992.
10. WHO. Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce. Ginebra, Suiza
1994.
11. International Drug GMPs Interpharm Press USA 1990.
12. Standardization in Europe: A Succes Story, ASTM Standardization News, February 1990. USA 1990.
13. CFR, Part 210. - Current Good Manufacturing Practices in Manufacturing, Processing, Packaging, or Holding of Drugs;
General and Part 211 - Current Good Manufacturing Practices for Finished Pharmaceuticals. (Edicion 1991). Washington,
USA.
14. FDA, ISO 9000. - Policy Implications for FDA. Washington, USA 1993.
15. ISO 8402. Gestion de la Calidad y Aseguramiento de la Calidad. Vocabulario. Ginebra, Suiza 1994.
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