Biotecnologia Aplicada Elfos Scientiae ISSN: 0684-4551 Vol. 14, Num. 3, 1997, pp. 175-180

TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE CON INTERFERON ALFA-2B RECOMBINANTE. ESTUDIO PILOTO

Jose A Cabrera-Gomez,^1 Ernesto Santana,^1 Alexis Miro-Gonzalez,^2 Ariel Gomez,^1 Nancy Echazabal,^1 Luis Quevedo-Sotolongo,^3 Giordano Serrano,^3 Maria Casanova,^4 Lazaro Gomez,^5 Alina Gonzalez-Quevedo,^6 Ileana Alfaro,^6 Orlando Vals,^7 Jose A. Cabrera-Nunez,^8 Aleida Rodriguez^1 y Pedro Lopez-Saura^2

^1 Hospital "Gustavo Aldereguia Lima", Cienfuegos, 55100, Cuba.
Fax: (53-7)-33 5082; E-mail: cabrera@jagua.cfg.sld.cu;
^2 Centro de Investigaciones Biologicas, La Habana.
^3 Hospital "Arnaldo Milian Castro", Santa Clara.
^4 Hospital "Jose Luis Miranda", Cienfuegos.
^5 Centro Internacional de Restauracion Neurologica, La Habana.
^6 Instituto de Neurologia y Neurocirugia, La Habana.
^7 Hospital "Hermanos Ameijeiras", La Habana.
^8 Facultad de Ciencias Medicas, Cienfuegos.

Recibido en septiembre de 1996. Aprobado en febrero de 1997.

Code Number:BA97040
Size of Files:
    Text: 39.7K
    Graphics: No associated graphics files

ABSTRACT

Three men and six women (22 to 48 years old) with clinically defined multiple sclerosis (MS), (more than 2 years ill with at least one relapse), were studied. They also had characteristic lesions in the magnetic resonance imaging, oligoclonal immunoglobulin bands in cerebrospinal fluid and no alterations in the sensitive and motor conduction velocity studies of the limbs. Intramuscular recombinant interferon alpha-2b (Heberon alpha R) was administered at 6 million IU weekly during 3 to 48 (average 24) months. Six patients had the relapsing-remitting (RR) course of the disease; 2, the relapsing-progressive (RR-P) and one, the relapsing- remitting-stable (RR-ST) form. The whole group of patients had considerably fewer relapses after treatment than in the 2 previous years. The decrease was from 11 to 3 relapses, less intense and with shorter duration, taking patients with RR-MS only. Three of these patients did not relapse at all during 24, 30 and 42 months of treatment. Three RR-MS patients improved their disability scores (Kurtzke scale) in one point or more, and 2 in less than one point. There was improvement in the neurologic evaluation scores (Scripps) in all patients but one with the RR-ST form of disease. The treatment was generally well tolerated.

Key words: recombinant interferon alpha-2b, multiple sclerosis, clinical trial

RESUMEN

Se estudiaron 6 mujeres y 3 hombres (edad de 22 a 48 anos) con esclerosis multiple (EM) clinica definida (mas de 2 anos de evolucion con al menos una recaida), lesiones caracteristicas en imagenes de resonancia magnetica, bandas oligoclonales de inmunoglobulinas en liquido cefalorraquideo y sin alteraciones en las velocidades de conduccion sensitiva y motora de las extremidades. Se administro 6 millones de UI de interferon alfa-2b recombinante (Heberon alfa R) intramuscular semanal durante 3 a 48 (promedio 24) meses. Seis pacientes tenian la forma evolutiva exacerbacion- remision (ER), 2 la exacerbacion-progresiva (ER-SP) y una la exacerbacion- remision-estable (ER-ES). Despues del tratamiento hubo menos recaidas de todo el grupo en comparacion con las observadas en los 2 anos anteriores. En el grupo ER, de 11 recaidas solo se produjeron 3, de menor intensidad y duracion. Tres de estos pacientes no tuvieron recaidas durante 24, 30 y 42 meses de tratamiento. Hubo mejoria de un punto o mas en las evaluaciones de la escala de inhabilidad de Kurtzke en 3 pacientes con forma EM-ER y menor de un punto en otros 2. En todos los pacientes excepto una con la forma ER- ES hubo mejoria en la escala de evaluacion neurologica Scripps. El tratamiento fue bien tolerado.

Palabras claves: interferon alfa-2b recombinante, esclerosis multiple, estudio clinico

Introduccion

La esclerosis multiple (EM) es una enfermedad inflamatoria-desmielinizante del Sistema Nervioso Central (SNC) y la primera causa de invalidez neurologica en adultos. Se caracteriza en el periodo agudo por la presencia de un infiltrado celular inflamatorio con ruptura de la barrera hematoencefalica. Si bien puede ocurrir remielinizacion en cualquier momento, la proliferacion glial determina cicatrices. No es raro el hallazgo de lesiones en diferentes periodos evolutivos en el mismo paciente. La evolucion de la EM puede variar desde la forma con exacerbaciones y remisiones sucesivas hasta la cronica progresiva (1). En Latinoamerica los indices de mortalidad por EM se encuentran entre 0,5 y 1 por 100 000 habitantes y se ha considerado que, por su prevalencia, esta incluida entre las zonas de menor riesgo. Sin embargo, estudios realizados en diversos paises de la region indican que la enfermedad es mas frecuente de lo que se diagnostica, sobre todo en Argentina, Brasil y Mexico (2).

En Cuba, Montenegro, en 1933, presento un caso de Herpes zoster como sintomatico de EM (3). Estrada y colaboradores reportaron en 1965 el caso de un hombre de 52 anos con diagnostico anatomo-patologico y de curso clinico poco usual (4). Cabrera y colaboradores, en 1975, describieron la primera serie de 23 pacientes con EM definida, de ellos 6 con estudio necropsico, procedentes del Instituto de Neurologia y Neurocirugia y del Hospital "Calixto Garcia" de La Habana (2). Recientemente, en un estudio realizado en Cienfuegos entre 1980 y 1985, se encontro que la incidencia anual de EM alcanzaba 5 por 100 000 habitantes (5). De acuerdo con este dato puede especularse que en el pais habria entre 550 y 2 750 casos, aunque no hay registros exactos en estos momentos.

Hasta ahora se dispone de tratamientos sintomaticos, muy utiles para mejorar la calidad de vida y disminuir las complicaciones de estos enfermos. Los esteroides, especialmente las altas dosis de metilprednisolona, han mostrado ser efectivos en acortar la duracion e intensidad de las recaidas. Sin embargo, hasta la fecha, no existe tratamiento efectivo para modificar el curso de la enfermedad en las forma cronica progresiva, mientras que en la forma exacerbacion-remision (ER) recientemente se demostro que los interferones (IFN) pueden cambiar la historia natural de esta forma clinica (6).

Los IFN son modificadores de la respuesta biologica con acciones antiproliferativa, antiviral e inmunomoduladora (7). Se ha demostrado que el IFN gamma o tipo II juega un papel patogenico en el desarrollo de la EM, mientras que esta accion es contrarrestada por los IFN tipo I, alfa y beta (8), que comparten el mismo receptor en la membrana celular (9) y cierta homologia estructural (10).

Se ha demostrado que los IFN tipo I revierten muchas de las alteraciones inmunologicas del SNC que ocurren en la EM. Entre estos efectos se encuentra la inhibicion de la expresion de antigenos de histocompatibilidad clase II inducida por IFN gamma (11-17), inhibicion de la activacion de celulas T auxiliadoras (18), disminucion de la produccion de IgG por las celulas plasmaticas (19, 20), aumento de la produccion de IFN y de la actividad de celulas Natural Killer por los linfocitos de pacientes con EM (21-23), disminucion de la produccion de IFN gamma inducida por antigenos MHC-II (16) y aumento de la actividad T-supresora, disminuida en la EM (24, 25). Por ultimo, en el modelo experimental de EM, la encefalitis alergica experimental en roedores, se ha demostrado que tanto el IFN alfa como el beta pueden prevenir y mitigar las manifestaciones clinicas y patologicas (26-28).

Desde hace varios anos se han realizado numerosos ensayos clinicos con IFN en enfermedades del sistema nervioso (29) especialmente en la EM (30). Dos preparaciones de IFN beta recombinante (el producido en bacterias y el glicosilado, producido en celulas de mamifero), han demostrado ser eficaces en la reduccion de la frecuencia de las recaidas en la EM de curso exacerbacion-remision (EM-ER), asi como en la disminucion de la progresion de la incapacidad neurologica y en las lesiones observadas por imagenes de resonancia magnetica nuclear (RMN) (31, 32). Estos resultados han sido confirmados posteriormente con el seguimiento de los pacientes a mas largo plazo (33, 34) y por otros grupos de investigacion.

Dada la similitud estructural y mecanistica entre ambos IFN tipo I es de esperar eficacia tambien utilizando IFN alfa. En la Tabla 1 se resumen los principales estudios publicados donde se ensayo IFN alfa en el tratamiento de la EM (35-44). Los resultados han sido contradictorios, a nuestro juicio, por problemas en los disenos de los ensayos clinicos, bajas dosis utilizadas y menor numero de pacientes incluidos que en los que se ha ensayado el IFN beta. Varios grupos en el mundo continuan trabajando en ese sentido (45-47).

Tabla 1. Principales ensayos clinicos con IFN alfa en esclerosis multiple.

---------------------------------------------------------------------------
Autores (ref.)   Tipo  Via  Esquema de             N   Forma   Diseno       
                IFN a       tratamiento               clinica    
---------------------------------------------------------------------------
Fog, 1980 (35)   n3    IM  2,5-5 MU x 15 meses     6    CP    Abierto  

Chamoles et al.  n3    IM  1 MU 3 v/s x  18 meses  7   5 ER   Abierto  
   1982 (36)               1 MU 2 v/s x 12 meses       2 CP
                                
Knobler et al.   n3    SC  5 MU diarios x 6 meses 24  15 ER   DC-PC cruzado
   1984 (37)                                           9 EP 
  
Camenga et al.  r2a    SC  2 MU 3 v/s x un ano    98  72 ER   DC-PC  
   1986 (38)                                          25 EP
                                                       1 CP     

Luis et al.      n3    IT  Dosis creciente        15    ER    Abierto
    1986 (39)              250 000 hasta 1 x 10^6 
                           UI/m^2 desde semanal 
                           hasta trimestral        

Vujosevic et al. n3                                5     -    Abierto    
    1986 (40)    

AUSTIMS,         n3    SC  3 MU x 2 m            153    ER    DC-PC
    1989 (41)              3 MU x 10 m                  CP    
                           3 MU c/2s hasta 3 a¤os    

Kastrukoff,      n1    SC  5 MU x 6 m;           101    CP    DC-PC 
    1990 (42)              seguimiento 2 a¤os        

Kinnunen et al. r2b    SC  3 MU diario x 6 meses   6    CP    Abierto 
    1993 (43)      

Durelli et al. 
    1993 (44)   r2a    IM  9 MU x 6 meses         20    ER    DC-PC    
---------------------------------------------------------------------------
Tabla 1 (cont.)
---------------------------------------------------------------------------
Autores (ref.)             Resultado
---------------------------------------------------------------------------
Fog, 1980 (35)             No efecto
Chamoles et al.            Reduccion de recaidas en la forma ER
Knobler et al. 1984 (37)   Reduccion de recaidas en la forma ER
Camenga et al. 1986 (38)   No efecto
Luis et al. 1986 (39)      Ocho mejor, uno igual, 6 peor
Vujosevic et al. 1986 (40) Cinco mejor
AUSTIMS, 1989 (41)         No efecto sobre la incapacidad ni recaidas
Kastrukoff, 1990 (42)      No efecto sobre la incapacidad ni RMI
Kinnunen et al. 1993 (43)  No efecto sobre la incapacidad ni lesiones RMI
Durelli et al. 1993 (44)   Reduccion de recaidas y lesiones RMI
---------------------------------------------------------------------------

Este trabajo tiene como objetivo reportar la experiencia inicial del uso del IFN alfa-2b recombinante en un grupo de pacientes con EM en Cuba, como paso previo a un estudio controlado, aleatorizado, a doble ciegas, que ya esta en curso.

Materiales y Metodos

Se estudiaron 9 pacientes con diagnostico de EM clinica definida segun los criterios de Poser (48) y que ademas tenian lesiones caracteristicas de la enfermedad en los estudios de imagenes de resonancia magnetica (IRM), bandas de inmunoglobulina G (IgG) oligoclonales en el liquido cefalorraquideo y no presentaban alteraciones en los estudios neurofisiologicos de velocidades de conduccion motora y sensitiva de las cuatro extremidades. El estudio fue aprobado por la Comision de Etica Medica del Hospital Provincial Clinico-Quirurgico "Dr. Gustavo Aldereguia Lima", de Cienfuegos, Cuba. Se obtuvo el consentimiento por escrito de cada enfermo para su participacion en el estudio.

El tratamiento consistio en IFN alfa-2b recombinante, fabricado en el Centro de Ingenieria Genetica y Biotecnologia de La Habana, Cuba (Heberon alfa R, Heber Biotec S.A.), a una dosis de 6 millones de UI, intramuscular, semanal, el mismo dia. La duracion del tratamiento fue de 25 meses como promedio para todos los pacientes con un rango de 3 meses a 4 anos. Se oriento a los enfermos tomar dipirona (750 mg) o paracetamol (500 mg) al inicio del tratamiento y luego de las primeras inyecciones de acuerdo con la aparicion de reacciones adversas. En caso de recaidas los pacientes recibieron 500-1 000 mg de metilprednisolona en infusion endovenosa, diarios durante 5 dias.

La evaluacion inicial de cada paciente incluyo una historia clinica detallada, el registro del numero y fecha de exacerbaciones previas, y la aplicacion de las escalas clinica "Scripps Neurological Rating Scale" (NRS) (49) y la de incapacidad "Expanded Disability Status Scale" (EDSS) de Kurtzke (50). Esta evaluacion se repitio anualmente. Se considero una exacerbacion a la aparicion de un nuevo sintoma o empeoramiento de uno antiguo, atribuible a EM, acompanado de una anormalidad neurologica nueva de por lo menos 24 h de duracion, en ausencia de fiebre y precedida por una estabilidad o mejoria de por lo menos 30 dias.

Los estudios de IRM se realizaron en un equipo resistivo de 0,28 T (Bruker, RFA), utilizando bobinas de craneo de cuadratura. Se emplearon 2 tecnicas en cada paciente: una con doble eco que incluia tecnica de densidad de protones y tecnica de T2 (1 500 ms) y la tecnica de T2 pesada, desarrollada por la firma Bruker (RARE). Las imagenes se obtuvieron en cortes axiales (y a veces coronales) desde el foramen occipital hasta el vertex craneal, con cortes contiguos de 6 mm de grosor. El diagnostico imagenologico se baso en los criterios clasicos de lesiones hiperintensas con tecnica de T2, predominando en regiones paraventriculares y alrededor del cuerpo calloso.

Los estudios bioquimicos e inmunologicos en suero y LCR y de integridad de la barrera hematoencefalica se realizaron como ha sido descrito anteriormente (51).

Para descartar lesiones del sistema nervioso periferico y otras enfermedades que simulan a la EM, como la polineuropatia cronica inflamatoria desmielinizante, la encefalomieloneuropatia aguda diseminada y otras, se realizaron estudios de las velocidades de conduccion motora (VCM), en los nervios peroneos y medianos, y sensitiva (VCS), en los nervios surales y medianos. Todos los registros se efectuaron con un equipo Neurocid (Centro de Neurociencias, La Habana, Cuba) y a cada respuesta se le midieron los parametros de latencia, amplitud, numero de fases, area bajo la curva y las velocidades de conduccion.

Los criterios principales de respuesta fueron la reduccion en el numero de exacerbaciones en relacion con los 2 anos anteriores al tratamiento y la proporcion de pacientes libres de exacerbaciones al concluir el tratamiento. Los criterios secundarios de evaluacion fueron el grado de severidad de las exacerbaciones de acuerdo a los resultados de la puntuacion de la escala Scripps (ligera, disminucion de 0 a 7 puntos; moderada, disminucion de 8 a 14 puntos, y severa, disminucion en mas de 15 puntos) y la proporcion de pacientes que disminuyeron un punto en la EDSS y el cambio ocurrido en cada paciente con respecto a la escala de evaluacion neurologica de Scripps.

Otros examenes fueron realizados trimestralmente e incluyeron: hemograma con diferencial y conteo de plaquetas, siguiendo procedimientos habituales del laboratorio clinico.

Resultados

En la Tabla 2 se resumen las caracteristicas generales y de base de los pacientes al inicio del tratamiento. La edad estuvo entre 22 y 48 anos; hubo 6 mujeres y 3 hombres. Todos tenian la forma clinica ER aunque 2 pacientes pasaron a la forma secundariamente progresiva y una paciente a una forma estable con 26 anos de evolucion. Todos los pacientes, excepto la ultima mencionada, habian tenido por lo menos un brote en los 2 ultimos anos antes de empezar el tratamiento.

Tabla 2. Caracteristicas de los pacientes y resultados de la frecuencia de brotes y evaluaciones clinicas.

-------------------------------------------------------------------
Paciente   Edad   Sexo   Raza   FC       TE    Meses de tratamiento 
-------------------------------------------------------------------
LR          44     F      B     ER        4         30    
RF          31     M      B     ER-SP    10         24 
FM          48     F      N     ER       10         24 
AC          34     F      M     ER        8         36 
MR          48     F      B     ER-ES    26          6*
IR          22     F      B     ER       0,5        42
HR          36     M      B     ER-SP     7          3**
RD          46     M      B     ER        4         12 
MB          36     F      B     ER        6         48
-------------------------------------------------------------------
Tabla 2 (cont.)
---------------------------------------------------------------------------
Paciente   Numero de brotes          EDSS          NRS (Scripps)
       ------------------------  --------------------  --------------------
       Total  En 2 anos Despues  Antes  Final  Cambio  Antes  Final  Cambio 
       antes   previos
---------------------------------------------------------------------------
LR       3       2        0       3,5    0,5    -3       86    100    +14
RF       3       1        0       6      6       0       70     73     +3
FM       5       1        0       6,5    6      -0,5     68     72     +4
AC       3       1        1       3,5    3      -0,5     80     88     +8
MR       4       0        0       7      7       0       82     82      0
IR       1       1        0       2      1      -1       93     97     +4
HR       4       1        0       6      6       0       78     78      0
RD       7       5        1       6      6       0       52     64    +12
MB       2       1        1       2,5    1      -1,5     93     96     +3
---------------------------------------------------------------------------

El tratamiento fue bien tolerado aunque todos los pacientes presentaron alguna reaccion adversa. Las principales fueron fiebre en 8 pacientes (89 %), escalofrios en 6 (67 %), artralgias en 5 (56 %), astenia en 4 (44 %) y cefalea y somnolencia en 2 pacientes cada una (22 %). En un caso, la fiebre alcanzo 40 C, pero cedio al tratamiento. En todos los demas casos las reacciones adversas fueron de intensidad ligera o moderada. En la paciente MR se decidio no continuar el tratamiento despues de 6 meses por ser una forma estable, que se mantuvo, y presentar reacciones adversas moderadas. La paciente HR decidio abandonar el tratamiento.

En la Tabla 2 se presentan los principales resultados obtenidos despues del tratamiento. El numero total de exacerbaciones en los 2 ultimos anos previos para todo el grupo era de 13 y al final del tratamiento con IFN alfa fue solamente de 3. Estas correspondieron todas a pacientes con la forma clinica ER estricta, los que habian tenido 11 exacerbaciones en los 2 ultimos anos previos. Las 3 exacerbaciones de estos enfermos fueron todas de menor intensidad y duracion que las de anos anteriores y el promedio anual de exacerbaciones en estos casos fue menor durante el tiempo de tratamiento (0,3; 1,0 y 0,25) que durante los 2 anos previos (0,5; 2,5 y 0,5, respectivamente). Los otros 3 pacientes con la forma ER se mantuvieron libres de brotes durante el tiempo de tratamiento.

Los 2 pacientes con la forma ER-SP, quienes habian tenido una recaida cada uno en los 2 ultimos anos antes del inicio del estudio, no tuvieron brotes pero la enfermedad se comporto evolutivamente como secundariamente progresiva. Uno de ellos recibio el tratamiento con IFN alfa-2b durante 3 meses (abandono) y el otro estabilizo la enfermedad a los 12 meses de tratamiento y lo continuo durante 2 anos. La paciente con la forma ER-ES no es evaluable desde este punto de vista pues no habia tenido brotes en los 2 ultimos anos. A los 6 meses del tratamiento se discontinuo el mismo por reacciones adversas moderadas.

En la Tabla 2 tambien se presentan los resultados de las escalas de evaluacion neurologica (NRS) y de incapacidad (EDSS). Los pacientes con las formas ER-SP y ER-ES mantuvieron las mismas puntuaciones en la escala de Kurtzke. El indice se redujo en 5 pacientes con la forma ER; en 3 hubo mejoria de un punto o mas; en 2 de 0,5. En un paciente, que habia tenido una puntuacion inicial de 6, no hubo cambio.

Todos los casos con la forma ER aumentaron la puntuacion de la escala Scripps NRS al final del tratamiento. Uno de los pacientes con la forma ER-SP tambien aumento su promedio, mientras que los 2 restantes, uno con la forma ER-SP y otra con la ER-ES no modificaron su resultado al final.

Discusion

Nuestro estudio piloto, aunque con limitaciones por el numero de pacientes y no haber sido controlado, con evaluaciones clinicas a doble ciegas, indica que hubo una modificacion en el comportamiento de las recaidas en los pacientes con EM-ER tratados con IFN alfa-2b recombinante. Todos los pacientes tenian criterios de diagnostico de EM definida, tanto clinicamente como por los resultados de las pruebas bioquimicas e inmunologicas en el liquido cefalorraquideo y por los estudios de IRM. Se evidencio una reduccion importante del numero de recaidas en estos pacientes. Se debe tener en cuenta ademas que el promedio de tiempo de tratamiento con IFN alfa-2b en los pacientes con EM-ER fue de 32 meses, mayor que 2 anos, intervalo escogido para medir los brotes previos. tres de 6 pacientes permanecieron sin recaidas. En los casos que tuvieron brotes, la frecuencia anual, la intensidad y la duracion de los mismos fueron menores que los que habian tenido previamente.

En cuanto a los criterios secundarios de evaluacion, 3 pacientes (50 %) mejoraron un punto o mas en la escala de incapacidad de Kurtzke. Fueron precisamente los 3 enfermos que habian recibido IFN alfa-2b durante mas tiempo (30, 48 y 42 meses). Otros 2 pacientes mejoraron medio punto en la escala de Kurtzke, pero es conocido que solamente variaciones de un punto o mas tienen valor al aplicar esta evaluacion (52). Este resultado resulta alentador pues los ensayos clinicos con IFN beta en pacientes con EM-ER demuestran que los resultados positivos en la escala de incapacidad de Kurtzke no se observan rapidamente, sino luego de periodos prolongados de tratamiento (31, 32, 34).

Todos los pacientes con EM-ER mejoraron las puntuaciones en la escala Scripps, lo cual indico mejoria en los examenes neurologicos. Un paciente EM-SP tambien mejoro, pero estos resultados deben tomarse con cautela porque el estudio realizado no fue a doble ciegas y esta evaluacion tiene un componente subjetivo no despreciable.

El tratamiento con IFN alfa-2b recombinante fue bien tolerado y las reacciones fueron ligeras o moderadas. Solamente la fiebre fue severa en un paciente aunque respondia favorablemente a tratamiento con antipireticos. No puede decirse que hubo pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas. La paciente de EM-ES no modifico su estado neurologico en los 6 meses de tratamiento con IFN alfa, y, aunque tuvo reacciones adversas moderadas, la causa fundamental de retirarlo fue la forma clinica EM-ES.

En este estudio no se hicieron examenes de RMN seriados, aunque si como criterio de diagnostico de certeza. Estudios recientes con altas dosis de IFN alfa-2a recombinante indican la reduccion evolutiva del numero y tamano de las lesiones utilizando este examen (44). Los ensayos ulteriores deben contemplar este examen como criterio de evaluacion adicional.

Los ensayos clinicos con IFN alfa en la EM han mostrado resultados contradictorios. Hasta el momento, ninguno de los IFN alfa ni el beta han demostrado efectividad en detener la progresion de los sintomas y la incapacidad progresiva en la forma clinica evolutiva de EM cronica primaria progresiva (35, 42, 43).

En los ensayos clinicos con IFN alfa natural los beneficios se obtuvieron en la forma ER. Asi, en el estudio de Knobler y colaboradores (37), quienes utilizaron una dosis de IFN alfa leucocitario natural de 5 millones de UI por via subcutanea durante 6 meses, se encontro una disminucion significativa del promedio de recaidas de los pacientes mientras estuvieron recibiendo IFN alfa. El seguimiento durante 2 anos de estos 12 pacientes, aun sin haber recibido evolutivamente IFN alfa, evidencio una reduccion significativa en los promedios de recaidas (30).

En un estudio abierto previo Chamoles y colaboradores (36) en 5 pacientes con EM-ER, a quienes se les administro IFN alfa leucocitario intramuscular, observaron mejoria en un 75 % en el promedio de las recaidas. En un estudio similar, en 5 pacientes, Vujosevic y colaboradores tuvieron resultados similares (40).

En el estudio abierto con IFN alfa natural administrado por via intratecal realizado en Cuba (39), de los 9 pacientes que terminaron el tratamiento se obtuvo disminucion del numero de recaidas en 8 (3 de ellos con mejoria clinica notable), mientras que en uno la enfermedad continuo. Senalan los autores empeoramiento de las manifestaciones clinicas o nuevos brotes en los 6 pacientes restantes. El periodo de observacion de estos pacientes fue de un ano y medio, y los mismos autores senalaron la necesidad de aumentar el numero de casos y el periodo de observacion para llegar a conclusiones definitivas.

El otro estudio realizado con IFN alfa natural y Factor de Transferencia, el AUSTIMS, la dosis de IFN utilizada fue de 6 millones de UI a la semana, solo por 2 meses; luego 3 millones semanales por via subcutanea por 10 meses, y finalmente, la misma dosis quincenal hasta completar 3 anos de tratamiento. Ademas de haber usado dosis bajas se mezclaron formas evolutivas en el estudio (ER y CP), lo que dificulta la evaluacion de los resultados (41).

Los estudios con IFN alfa recombinante han sido dos fundamentalmente, el de Camenga y colaboradores (38) y el del grupo italiano (44). El primero utilizo 2 millones de UI de IFN alfa recombinante 3 veces por semana por un ano en pacientes con varias formas evolutivas de EM mezcladas (72 ER, 25 ER-SP y 1 CP) y no se encontraron diferencias significativas en las frecuencias de exacerbaciones y en la evolucion clinica en comparacion con los que utilizaron placebo. Las discrepancias de estos resultados con los del estudio de Knobler y colaboradores (37) indican que la dosis utilizada por el primero fue muy baja o que la preparacion de IFN alfa recombi-nante fue menos efectiva que la de IFN alfa natural. Esta conclusion ha sido tambien sugerida por los propios autores (38) y tambien por otros que han comentado estos trabajos (30).

El estudio mas reciente con IFN alfa-2a recombinante por Durelli y colaboradores (44) indica tambien una reduccion significativa del numero de lesiones observadas en RMN y en el promedio de recaidas de los pacientes que recibieron IFN alfa-2a en relacion con los controles, aunque el tamano de la muestra fue pequeno.

Nuestros resultados y los reportados en la literatura revisada, asi como los criterios de otros neurologos expertos en EM (53), justifican la necesidad de definir el papel del IFN alfa recombinante en la EM-ER. Para resolver este problema, se estan disenando o ejecutando varios ensayos clinicos con distintas preparaciones de IFN alfa en Noruega (45), Argentina (46), Estados Unidos (47) y en Cuba, donde participa nuestro grupo.

References

1. Weinshenker BG, Sibley WA. Natural history and treatment of multiple sclerosis. Curr Opinion Neurol Neurosurg 1992;5:203-11.

2. Cabrera Gomez JA, Manero R. Algunas consideraciones sobre esclerosis multiple en Latinoamerica. Primera estadistica presentada en Cuba. Estudio comparativo. Rev Cub Med 1975;14: 487-04.

3. Montenegro JD. Herpes zoster confluente. Cron Med Quirurg (La Habana) 1933;59:252-5.

4. Estrada R. Casos presentados y discutidos en las sesiones de Neuropatologia. Rev Cub Cirug 1965;4:201-24.

4. Cabrera-Gomez JA, Lopez O. Morbilidad por enfermedades neurologicas. Estudio de un quinquenio. Rev Cub Med 1985;24:58-69.

6. Carter J. Disease modifying therapies for multiple sclerosis. CNS Drugs 1995; 3(2):99-14.

7. Baron S, Coppenhaver DH, Dianzani F et al. Introduction to the interferon system In: Interferon, principles and medical applications, Baron S, Coppenhaver DH, Dianzani F et al. eds., University of Texas, Galveston 1992;1-15.

8. Panith HS, Hirsh RL, Haley AS et al. Exacerbations of multiple sclerosis in patients treated with gamma interferon. Lancet 1987;1:893- 5.

9. Mariano TM, Donnelly RJ, Soh J, Pestka S. Structure and function of the type I interferon receptor. In: Interferon, principles and medical applications, Baron S, Coppenhaver DH, Dianzani F et al. eds. , University of Texas, Galveston 1992;129-38.

10. Utsumi J, Shimizu H. Human interferon b, protein structure and function. In: Interferon, principles and medical applications, Baron S, Coppenhaver DH, Dianzani F et al. eds., University of Texas, Galveston 1992;107-16.

11. Ling PD, Warren MK, Vogel SN. Antagonist effect of interferon-beta ond interferon gamma induced expression of Ia antigen in murine macrophages. J Immunol 1985;135:1857-63.

12. Fertsch D, Schoenberg DR, Germain RN, Tou JYL, Vogel SN. Induction of macrophage Ia antigen expression by rIFN-gamma and down regulation by IFN alfa/beta and dexamethasone are mediated by changes in steady-state levels of mRNA. J Immunol 1987;139:244-9.

13. Lapierre LA, Fiers W, Pober JS. Three distinct classes of regulatory cytokines control endothelial cell MHC antigen expression. Interaction with immune gamma interferon differentiates the effects of tumor necrosis factor and lymphotoxin from those of leukocyte alfa and fibroblast beta interferons. J Exp Med 1988;167:794-04.

14. Kelley VE, Fiers W, Strom TE. Cloned human interferon-gamma but not interferon-beta or alfa, induces expression of HLA-DR determinants by fetal monocytes and myeloid leukemic cell lines. J Immunol 1984;132:240- 5.

15. Joseph J, Knobler RL, D Imperio C et al. Down regulation of interferon-g induced class II expression on human glioma cells by recombinant interferon-b: effects of dosage treatment schedule. J Neuroimmunol 1988;20:39-46.

16. Barna BP, Chou SM, Jacobs B et al. Interferon-b impairs induction of HLA-DR antigen expression in cultured adult human astrocytes. J Neuroimmunol 1989;23:45-52.

17. Panitch HS, Folus JS, Johnson KP. Beta interferon prevents HLA class II antigen induction by gamma interferon in MS. Neurology 1989;39(suppl 1):171-4.

18. Rudick RA, Carpenter CS, Cookfair DL et al. In vitro and in vivo inhibition of nitrogen-driven T-cell activation by recombinant interferon beta. Neurology 1993;43:2080-7.

19. Tourtellotte WW, Walsh MJ, Baumhefner RW, Staugaitis SM, Shapshak, The current status of multiple sclerosis intra-blood-brain barrier IgG synthesis. Ann NY Acad Sci 1984;436: 52-67.

20. Harfast B, Huddlestone JR, Casali P, Merigan T, Oldstone MB. Interferon acts directly on human B-lymphocytes to modulate immunoglobulin synthesis. J Immunol 1991;127:2146-50.

21. Neighbour PA, Miller A, Bloom BR. Interferon responses of leukocytes in multiple sclerosis. Neurology 1981;31: 561-6.

22. Vervliet G, Claeys H, Van Haver H et al. Interferon production and natural killer cell (NK) activity in leukocyte cultures from multiple sclerosis patients. J Neurol Sci 1983;60:137-50.

23. Neighbor PA, Studies of interferon production and natural killing by lymphocytes from multiple sclerosis patients. Ann NY Acad Sci 1984;436:181- 91.

24. Noronha A. , Toscas A, Jensen MA, Contrasting effects of alpha, beta, and gamma interferons on nonspecific suppressor function in multiple sclerosis. Ann Neurol 1992;31:103-6.

25. Noronha A, Toscas A, Jensen MA. Interferon beta augments suppressor cell function in multiple sclerosis. Ann Neurol 1990;27:207-10.

26. Abreu SL. Suppression of experimental allergic encephalomyelitis by interferon. Immunol Invest 1982;11:1-7.

27. Abreu SL. Interferon in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE): effects of exogenous interferon on the antigen-enhanced adoptive transfer of EAE. Int Arch Allergy Appl Immunol 1985;76:302-7.

28. Hertz F, Deghenghi R. Effect of rat and beta human interferon on hyperacute experimental allergic encephalomyelitis in rats. Agents Actions 1985; 16:397-403.

29. Salazar AM, Gibbs CJ, Gajdusek DC, Smith RA, Clinical use of interferons: Central Nervous System disorders. In: Handbook of experimental pharmacology, Came PE and Carter WA eds., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1984;471-97.

30. Jacobs L, Johnson K. A brief history of the use of interferons as treatment of multiple sclerosis. Arch Neurol 1994;51: 1245-2.

31. IFNB MS Study Group. Interferon b-1b is effective in relapsing- remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655- 1.

32. Biogen s interferon beta and Teva s Copolymer-1 (copaxone): positive results report at meeting. Update 1994;8:14-5.

33. Knobler RL, Greenstein JI, Johnson KP et al. Systemic recombinant human interferon-beta treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: pilot study analysis and six-year follow-up. J Interferon Res 1993;13(5):333-40.

34. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995;45(7):1277-85.

35. Fog T. Interferon treatment of multiple sclerosis patients: a pilot study. In: Search for the cause of multiple sclerosis and other chronic diseases of the nervous system. Boese A, ed. Verlag Chemie, Weinheim, Germany 1980; 491-493.

36. Chamoles N, Cortada de la Pena N. Esclerosis multiple: su tratamiento con Hu-IFN. En: Memorias del I Seminario Cubano sobre Interferon, Instituto de Cooperacion Iberoamericano, Madrid, La Habana 1983;249-53.

37. Knobler RL, Panitch HS, Brahey SL et al. Systemic alfa interferon therapy in multiple sclerosis. Neurology 1984;34: 1273-79.

38. Camenga DL, Johnson KP, Alter M et al. Systemic recombinant alfa-2 interferon therapy in relapsing multiple sclerosis. Arch Neurol 1986;43:1239-46.

39. Luis S, Llanes U, Garcia R, Aguilera O. Tratamiento de la esclerosis multiple con interferon intratecal. En: Memorias II Seminario Cubano sobre Interferon-I Seminario Cubano sobre Biotecnologia. Instituto de Cooperacion Iberoamericana, Madrid, La Habana 1986;320-4.

40. Vujosevic M, Kostic A, Nikolic S, Keserovic N, Bujko M. The use of interferon in human viral diseases. Yugoslave Colloquiom on IFN. Slovenian Microbiological Society. Bratko Filipic ed, Ljubljana, 1986,81-5.

41. AUSTIMS Research Group. Interferon and transfer factor in the treatment of multiple sclerosis: a double blind, placebo-controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;52:566-4.

42. Kastrukoff LF, Oger JJ, Hashimoto SA et al. Systemic lymphoblastoid interferon therapy in chronic progressive multiple sclerosis: I. Clinical an d MRI evaluation. Neurology 1990;40:479-487.

43. Kinnunen E, Timonen T, Pirttila T et al. Effects of recombinant alpha-2b-interferon therapy in patients with progressive MS. Acta Neurol Scand 1993; 87(6):457-60.

44. Durelli L. Bongionanni MR, Cavallo R et al. Chronic systemic high-dose recombinant interferon alfa-2a reduces exacerbation rate, MRI signs disease activity, and lymphocyte interferon gamma production in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1993;44:406-13.

45. Gilhus EN. 5: Oslo Year of the Brain 1995: the Norwegian experience. World Neurology 1995;5:10-2.

46. Sheridan P (ed). Multiple sclerosis research in progress 1993-1994. Clinical Trials. International Federation of Multiple Sclerosis Societies, London 1995;3-35.

47. Trials with Alferon, human leukocyte interferon alpha. Clinical Trials Monitor 1995;4(12):4.

48. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983;13:227-1.

49. Sipe JC, Knobler RL, Braheny SL Rice GPA, Panitch H, Oldstone MBA. A neurologic rating scale (NRS) for use in multiple sclerosis. Neurology 1984;34: 1368-2.

50. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-2.

51. Tibbling G, Link H, Ohman S. Principles of albumin and IgG analysis in neurological disorders. 1. Establishment of reference values. Scand J Clin Invest 1977;37:385-90.

52. Goodkin DE, Cookfair D, Wende K, Bourdette D, Pullicino P, Scherokman B, Whitham R, and the Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Inter- and intra-rate scoring agreement using grades 1. 0 to 3. 5 of the Kurtzke expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1992;42:859- 3.

53. Panitch H. Interferons in multiple sclerosis. A review of evidence. Drugs 1992;44:946-62.

Copyright 1997 Elfos Scientiae