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Interferon alfa-2b recombinante en hepatitis C cronica: resultados del tratamiento y determinacion de anticuerpos anti-interferon Enrique Arus Soler,^1 Mirta Infante Velazquez,^1 Guillermo J Padron,^2 Maria G Morales Menendez,^3 Bienvenido Gra Oramas,^3 Grisel Soto Arguelles^4 y *Pedro Lopez-Saura^2
^1 Instituto Superior de Medicina Militar "Luis Diaz Soto", Servicio de
Gastroenterologia, Carretera Monumental, Habana del Este, Ciudad de La
Habana, Cuba. Recibido en noviembre de 1996. Aprobado en febrero de 1997.
Code Number:BA97054
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ABSTRACT Of 22 patients with serologic (anti-HCV +), biochemical (alanine- aminotransferase - ALAT > twice the normal) and histological diagnosis of chronic hepatitis C, 11 were randomly assigned to receive recombinant interferon (IFN) alpha-2b (Heberon alfa R), 3 x 10^6 IU 3 times per week during 9 months. The rest had no specific therapy. Monthly serum ALAT measurements were made up to 9 months after the end of the treatment. At this moment a second liver biopsy was made to the IFN-treated patients. There was normalization of ALAT in 10 patients in the IFN group (91 %) and in 1 control group patient (9 %; p = 0.0006). Considering patients with chronic active hepatitis there was 80 % normalization in the IFN group vs. 11 % in the control (p = 0.023). Seven patients of the IFN group had relapses during the follow-up. Four IFN-treated patients had histological improvement, 2 had worsening, and there was no change in other 3. One patient had anti-IFN antibodies before treatment. Two patients developed anti-IFN antibodies after treatment, with neutralizing capacity in one of them, possibly related with the unfavorable evolution observed in this case. Serum IFN was not detected in any patient. Key words: recombinant interferon alpha-2b, chronic hepatitis C, anti-IFN antibodies RESUMEN De 22 pacientes con diagnostico serologico (anti-VHC +), bioquimico (alanina-aminotransferasa - ALAT > 2 veces lo normal) e histologico de hepatitis C cronica, 11 fueron asignados aleatoriamente para recibir interferon (IFN) alfa-2b recombinante (Heberon alfa R), 3 x 10^6 UI 3 veces/semana durante 9 meses. El resto no tuvo tratamiento especifico. Se controlo la ALAT mensualmente hasta 9 meses despues de finalizar el tratamiento, momento en que se realizo una segunda biopsia hepatica a los pacientes del grupo IFN. Hubo normalizacion de la ALAT en 10 pacientes del grupo IFN (91 %) y en uno del grupo control (9 %; p = 0,0006). Entre los pacientes con hepatitis cronica activa hubo 80 % de normalizacion en el grupo IFN y 11 % en el control (p = 0,023). Siete pacientes del grupo IFN tuvieron recaidas durante el seguimiento. Hubo mejoria histologica en 4 pacientes tratados con IFN, empeoramiento en 2 y no hubo modificacion en otros 3. Un paciente tenia anticuerpos anti-IFN antes del tratamiento. Dos desarrollaron anticuerpos anti-IFN despues del tratamiento, con capacidad neutralizante en uno de ellos, posiblemente relacionados con la evolucion desfavorable de ese caso. En ningun paciente se detecto IFN en suero. Palabras claves: interferon alfa-2b recombinante, hepatitis C cronica, anticuerpos anti-IFN Introduccion Mas de la mitad de los pacientes con hepatitis aguda post-transfusional no- A, no-B evolucionan a la cronicidad (1, 2). Se ha senalado que esta torpida progresion puede ocurrir hasta en el 80 % de los enfermos (3), y al menos el 20 % de ellos (4) y en algunos reportes hasta el 88 % (5), desarrollan cirrosis hepatica. Se conoce tambien que los pacientes infectados cronicamente con el virus de la hepatitis C pueden desarrollar hepatocarcinoma (6, 7). El interferon (IFN) alfa recombinante logra una rapida disminucion de las cifras de alanina-aminotransferasa (ALAT) en pacientes con hepatitis C cronica. Se han ensayado diferentes esquemas que van desde 6 hasta 18 meses pero por lo general no se ha logrado una respuesta completa al tratamiento en mas del 50 % de los casos tratados. La supresion de la terapeutica va seguida de recaida con nueva elevacion de los valores de ALAT en alrededor del 50 % de los enfermos que habian respondido (8-11). Esta situacion ha sido relacionada con diferentes factores como son, entre otros, el genotipo viral (12) y el nivel de viremia (13). La aparicion de anticuerpos anti-IFN en individuos sometidos a tratamientos prolongados puede ser tambien factor importante que conlleve a una menor respuesta a la terapia. El esquema de tratamiento con IFN mas adecuado, por lo tanto, estara determinado por una serie de factores aun no totalmente determinados. Tampoco se han definido factores predisponentes de una respuesta adecuada. El presente ensayo clinico tiene como objetivo valorar la eficacia de un tratamiento de 9 meses utilizando la dosis de 3 millones de unidades 3 veces por semana y conocer si la presencia de anticuerpos anti-IFN y la interferonemia espontanea tienen relacion con la respuesta y evolucion de los pacientes, tanto en enfermos tratados como en controles. Materiales y Metodos Se incluyeron en el ensayo 22 enfermos adultos, de cualquier sexo y raza, con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, con valores de ALAT dos veces por encima del normal en los ultimos 6 meses, biopsia hepatica con diagnostico de hepatitis cronica o dano minimo y que hubieran estado de acuerdo con participar en el estudio. Fueron criterios de exclusion la positividad serologica para el virus de la hepatitis B (HBsAg), la presencia de otras hepatopatias cronicas como enfermedad de Wilson, hepatitis cronica autoinmune, cirrosis biliar primaria y hemocromatosis, el alcoholismo, otras enfermedades autoinmunes, insuficiencia renal cronica, embarazo y la utilizacion de cualquier medicamento antiviral durante el ano previo a entrar en el ensayo. Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria en dos grupos: de estudio y control. Los primeros recibieron tratamiento con IFN alfa-2b recombinante (Heberon alfa R, Heber Biotec, La Habana, Cuba) a la dosis de 3 x 10^6 unidades internacionales (UI) por via intramuscular 3 veces por semana durante 9 meses, mientras que el grupo control no recibio tratamiento especifico.
Todos los enfermos fueron evaluados mensualmente durante los 9 meses de tratamiento y 9 mas de seguimiento posterior, mediante determinaciones de ALAT, hemograma, leucograma y conteo de plaquetas por los procedimientos habituales del laboratorio clinico. Los tres ultimos analisis se hicieron para evaluar la posible toxicidad del IFN sobre la medula osea. Para descartar la presencia de los criterios de exclusion se realizaron, ademas, determinaciones de cobre, ceruloplasmina, anticuerpos antimusculo liso, antinucleares, antimicrosomales para higado y rinon y antimitocondriales.
Antes del inicio del tratamiento y a los 3, 6, 9, 12 y 15 meses se realizaron determinaciones de IFN serico y de anticuerpos anti-IFN. La cuantificacion del titulo de IFN se realizo por inhibicion del efecto citopatico producido por el virus Mengo en la linea celular HEp-2 (14). El titulo de anticuerpos neutralizantes anti-IFN se determino incubando previamente la muestra de suero con 10 UI/mL de IFN alfa-2b recombinante a 4 C durante 24 h y evaluando la capacidad de neutralizar la actividad antiviral en el mismo sistema virus-celula (15). Se tomo como titulo de actividad neutralizante al inverso de la dilucion del suero que redujera el titulo de IFN de 10 UI/mL a 1 UI/mL. Para esta prueba se escogieron los sueros que previamente habian resultado positivos a la deteccion de anticuerpos de union anti-IFN en el ELISA.
En el ELISA para la deteccion de anticuerpos de union anti-IFN se usaron placas de poliestireno de 96 pocillos de fondo plano (Costar), las cuales se recubrieron con 100 uL de IFN alfa-2b humano recombinante 10 ug/mL en tampon Na2CO3 - NaHCO3 0,1 M pH 9,8 durante 3 h a 37 C. Despues de lavar con Tween 20 al 0,5 % (esta solucion se uso para todos los lavados) se incubaron las muestras problemas y los controles (100 uL) diluidos en leche deslipidizada al 0,5 % en tampon fosfato-salino (NaCl 136 mM, KCl 2,7 mM, Na2HPO4 8,1 mM, KH2PO4 1,76 mM, pH 7,2 - 7,4) durante 2 h a 37 C. Se lavo 4 veces, se anadieron 100 uL/pozo del conjugado proteina A - peroxidasa (Division de Diagnostico, CIGB, La Habana, Cuba) diluido 1:5 000 en la misma solucion que las muestras y se incubo 30 min a 37 C. Se lavo 6 veces y se revelo anadiendo 100 uL/pozo de H2O2 0,15 % + o-fenilendiamina 5 ug/mL; se detuvo la reaccion con 50 uL/pozo de H2SO4 2 M y se midio la absorbancia a 492 nm en el lector de placas SUMA 031 (Tecnosuma, La Habana, Cuba). Como control positivo se uso un suero de conejo inmunizado con IFN alfa-2b recombinante y como control negativo un pool de sueros de donantes de sangre normales. Se consideraron positivos de anticuerpos de union a los sueros que dieran senal a una dilucion superior a 1:5. La presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C se determino en muestras de suero tomadas antes del tratamiento y a los 9 y 18 meses. Se empleo un sistema ELISA (Bio-Screen Anti-HCV, Heber Biotec, La Habana, Cuba) desarrollado en el Centro de Ingenieria Genetica y Biotecnologia (16).
Se hizo biopsia hepatica a todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y a 9 de los 11 que recibieron IFN al concluir el seguimiento. Las biopsias fueron examinadas y se les aplico el indice de actividad histologica de Knodell (17). La comparacion de este indice antes y despues del tratamiento fue la base de la evaluacion de la respuesta histologica. Se considero empeorados a los casos donde aumento el indice de Knodell al menos en 1 punto, mejorados a aquellos donde disminuyo al menos en 1 punto y sin cambio a los pacientes donde se mantuvo el mismo valor. Los criterios de evaluacion de la respuesta bioquimica fueron: respuesta completa, cuando hubo normalizacion de los valores de ALAT al concluir los 9 meses de tratamiento; respuesta incompleta, cuando hubo disminucion de mas del 50 % del valor de ALAT sin llegar a cifras normales; sin cambios ostensibles cuando los valores de ALAT no variaron. Se considero ademas como respuesta permanente a los pacientes que tuvieron respuesta completa al tratamiento y mantuvieron las cifras normales de ALAT durante todo el periodo de seguimiento y como respuesta transitoria (recaida) a aquellos pacientes que respondieron al tratamiento pero que durante el seguimiento posterior tuvieron cifras elevadas de ALAT nuevamente.
Se aplico la prueba t de Student entre grupos independientes para comparar los valores de ALAT entre los grupos al inicio y a los 9 y 18 meses de tratamiento. Se utilizo la prueba exacta de Fisher para las comparaciones de variables cualitativas entre los grupos antes y despues del tratamiento. La prueba no parametrica pareada de signos con rango de Wilcoxon se uso para analizar los valores de indice de Knodell antes y despues del tratamiento con IFN. Resultados Los datos demograficos y basales de los pacientes se presentan en la Tabla 1 y se resumen en la Tabla 2. Ambos grupos fueron comparables en cuanto a sexo, valores basales de ALAT y via probable de infeccion; los pacientes del grupo control tenian significativamente mas edad. Aunque en este grupo hubo mas casos con hepatitis cronica activa (HCA) y no habia ninguno con dano minimo, esta diferencia no fue estadisticamente significativa. Si se comparan solamente los pacientes con HCA no hubo diferencias en la edad entre ambos grupos de tratamiento. Tabla 1. Datos individuales de los pacientes antes y despues del tratamiento de 9 meses con IFN o no y despues del periodo de 18 meses de seguimiento total.
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Pte. Edad Sexo Posible Diagn- ALAT (UI/L) Indice de Knodell Evaluacion
via de ostico ---------------- ----------------- ----------
infeccion histo- Inicial 9 seg Inicial 18 9 18
logico meses ^a meses meses meses
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Grupo IFN
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JCB 25 M DS HCP 219 25^b 181 1 5 RC Recaida
MC 56 F IQ HCA 98 16 112 6 3 RC Recaida
RCL 37 M IQ HCP 150 19 178 4 1 RC Recaida
DC 44 F TS HCA 87 18 185 7 7 RC Recaida
RMA 37 M TR HCP 99 32 - - - RC AB(11 m)
HR 38 M DS DM 210 19 84 2 0 RC Recaida
AR 41 M TS HCA 81 47 135 2 9 RI -
OS 53 M TS HCA 268 29 253 9 10 RC Recaida
JV 34 F TS HCP 82 8^b 79 1 0 RC Recaida
MV 27 F TS HCA 124 21 21,1 3 3 RC RP
AP 31 M TS DM 183 21 - - - RC AB(11 m)
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Grupo control
-------------
OA 57 M IQ HCA 175 140,3 210 SC AB(13 m)
JB 46 M TS HCA 123 150,4 - SC AB(10 m)
DMA 49 M IQ HCP 91 56,4 66 RI -
HN 60 M TR HCA 149 185,3 176 SC -
AIM 53 F IQ HCP 120 47,5 108 RI -
JSG 60 M ND HCA 256 142,6 288 SC -
ET 34 F TS HCA 221 61,3 113 RI -
AM 59 M TS HCA 230 65 290 RI -
JFL 38 M DS HCA 67 23,1 113 RC Recaida
MRT 36 F TS HCA 117 41,5 - RI AB(10 m)
DMB 46 F TS HCA 172 412,5 328 SC -
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DS: donante de plasmaferesis; IQ: intervencion quirurgica; TS: transfusion;
TR: trabajo en riesgo; ND: no definida; HCP: hepatitis cronica persistente;
HCA: hepatitis cronica activa; DM: dano minimo; RC: respuesta completa; RI:
respuesta incompleta; SC: sin cambio; RP: respuesta persistente; AB:
abandono el seguimiento a los (meses).^a: valor mas alto durante el periodo de seguimiento; ^b: el valor corresponde a un mes antes.
Tabla 2. Resumen de las caracteristicas demograficas y de base de los
pacientes.
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Grupo A (IFN) Grupo B (Control) p
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N 11 11 -
Edad (promedio+/-DS) 38,5+/-9,7 49,0+/-9,8 0,02^a
Edad de los casos con HCA 44,2+/-11,4 48,4+/-10,8 0,50^a
Sexo (M / F) 7 / 4 7 / 4 1,0^b
ALAT (promedio+/-DS) 145,5+/-65,3 156,5+/-60,3 0,69^a
Histologia (HCA / HCP / DM) 5 / 4 / 2 9 / 2 / 0 0,18^bc
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Via probable de infeccion
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Transfusion 6 5 0,67^bd
IQ 2 3
DS 2 1
TR 1 1
Esporadica 0 1
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Abreviaturas igual que en la Tabla 1.^a: prueba t de Student. ^b: prueba exacta de Fisher. ^c: considerando las categorias HCA y no HCA. ^d: considerando las categorias transfusion y otras. La Tabla 1 tambien muestra los resultados de las evaluaciones bioquimicas e histologicas, las que se resumen en la Tabla 3 considerando la respuesta bioquimica al finalizar el tratamiento, la cifra promedio de ALAT fue significativamente menor en el grupo de pacientes tratados con IFN que en el control. En el grupo IFN hubo respuesta en todos los pacientes (100 %), completa en 10 de ellos (91 %) e incompleta en uno, mientras que en el grupo control hubo respuesta en 6 pacientes (55 %), una solamente (9 %) completa. Estas diferencias son estadisticamente significativas, tanto si se hace el analisis considerando la proporcion de pacientes con respuesta completa (p = 0,0006) como con cualquier respuesta (p = 0,035). Para eliminar cualquier sesgo producido en el analisis por la disparidad de severidad histologica entre ambos grupos se hizo el analisis comparando solamente los pacientes con HCA. Entre ellos hubo 100 % de respuesta (completa en 4/5 para el 80 %) en el grupo IFN y 44 % (4/9) de pacientes con respuesta (completa en 1/9 para el 11 %) en el grupo control. La diferencia entre las proporciones de pacientes con respuesta completa fue estadisticamente significativa (p = 0,023), mientras que considerando cualquier respuesta se obtuvo una tendencia a la significacion (p = 0,085). Tabla 3. Resumen del resultado de las evaluaciones bioquimica e histologica.
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Grupo A (IFN) Grupo B (Control) P
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ALAT (promedio+/-DS)
a los 9 meses de tratamiento 23,2+/-10,2 120,5+/- 110,9 0,016^a
a los 18 meses de seguimiento 56,7+/-35,5 115,1+/- 75,2 0,12^a
----------------------------
Evaluacion bioquimica
(todos los casos / solo HCA)
----------------------------
9 meses RC 10 / 4 1 / 1 0,0006/0,023^b
RI 1 / 1 5 / 3
SC 0 / 0 5 / 5
18 meses RP 1 / 1 0 / 0
Recaida 7 / 3 1 / 1
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Evaluacion histologica
(todos los casos / solo HCA)
----------------------------
Mejor 4 / 1 0,87/1,00^c
Igual 3 / 3
Peor 2 / 1
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Abreviaturas igual que en la Tabla 1.Los valores de ALAT estan expresados en UI/L. El resto de las cifras corresponden a numero de pacientes. Se presentan las categorias evaluativas (ver Materiales y Metodos para las definiciones) tomando en cuenta todos los pacientes y tambien considerando solamente a los que tenian hepatitis cronica activa al inicio. ^a: prueba t de Student. ^b: prueba exacta de Fisher considerando RC (respuesta completa) y RI + SC (no respuesta completa). ^c: prueba no parametrica pareada de signos con rangos de Wilcoxon. Durante los 9 meses de seguimiento post-tratamiento solo uno de los 10 pacientes del grupo IFN que habian tenido respuesta completa permanecio todo el tiempo con valores normales de ALAT (respuesta persistente). Este paciente tenia una HCA en la biopsia inicial y tuvo tambien mejoria histologica evidente. Siete pacientes tuvieron recaidas en algun momento del seguimiento y dos no fueron evaluados por haber abandonado el estudio (Tabla 1). El unico paciente del grupo control que habia tenido cifra normal de ALAT a los 9 meses de seguimiento tuvo valores elevados de nuevo posteriormente. El promedio de valores de ALAT a los 18 meses de seguimiento fue menor en el grupo IFN aunque la diferencia no fue estadisticamente significativa. En la Figura 1 se puede observar la cinetica de la evolucion de estos valores en el tiempo en los dos grupos. En los pacientes tratados se produce una caida temprana de los valores de esta enzima al inicio del tratamiento con interferon, llegando a la normalidad. Una vez concluido el tratamiento el promedio de valores de ALAT vuelve a elevarse aunque siempre se mantiene por debajo de la curva del grupo control, donde se observa la fluctuacion de los valores, caracteristica de esta enfermedad.
La determinacion de anticuerpos anti-VHC fue positiva en todos los pacientes y en ninguno se detecto actividad antiviral de IFN en el suero en ningun momento durante todo el tiempo de tratamiento y seguimiento posterior. Un paciente de cada grupo tenia anticuerpos anti-IFN de union antes de comenzar el tratamiento (Tabla 4). En uno de esos casos fueron neutralizantes. En el otro, el titulo fue bajo y no se detectaron anticuerpos despues de recibir tratamiento con IFN por lo que es posible que la positividad inicial fuera inespecifica. Dos de los pacientes tratados desarrollaron anticuerpos despues del tratamiento. En uno de ellos (AR) coincidio que tuvo actividad neutralizante y mala respuesta al tratamiento. En el otro (RCL), aunque el titulo de anticuerpos anti-IFN de union fue relativamente alto, estos no fueron neutralizantes. Tabla 4. Resultados de las determinaciones de anticuerpos anti-IFN por ELISA y por neutralizacion de la actividad antiviral.
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Paciente Titulo de anticuerpos anti-IFN
-------------------------------------
Antes A los 9 meses de tratamiento
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JCB 1:5 1:5
MC 1:5 1:5
RCL 1:5 1:625^a
DC 1:5 1:5
RMA 1:5 1:5
HR 1:25^a 1:5
AR 1:5 1:250^b
OS 1:5 1:5
JV 1:5 1:5
MV 1:5 1:5
AP 1:5 1:5
OA 1:5 1:5
JB 1:5 no recibio IFN
DM 1:5 no recibio IFN
AIM 1:125^b no recibio IFN
ET 1:5 no recibio IFN
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Las cifras representan el titulo de anticuerpos de union a placa recubierta
con IFN alfa-2b recombinante y revelada con proteina A - peroxidasa. Los
casos que resultaron positivos (titulo > 1:5) fueron probados para
neutralizacion de la actividad antiviral en el sistema virus Mengo -
celulas HEp-2. ^a: no neutralizante ^b: neutralizante.
Las reacciones adversas al IFN fueron transitorias. Las mas comunes fueron fiebre, cefalea y mialgias, que se presentaron en todos los pacientes tratados desde la primera dosis y hasta poco mas del primer mes de tratamiento. No encontramos signos de toxicidad sobre la medula osea por lo que en ningun caso fue necesario interrumpir de manera temporal o permanente el tratamiento con IFN. Discusion Los resultados de este trabajo muestran el efecto del tratamiento con IFN alfa sobre pacientes con lesion hepatica cronica por el VHC. La proporcion de casos que normalizo las cifras de ALAT (91 %) es semejante o mayor que la reportada en otros ensayos clinicos (11). Este tipo de respuesta de acuerdo a diferentes autores, se obtiene entre el 10 y 30 %, mientras que el indice de recaida es de un 50 a 60 % (8, 18). En un meta-analisis realizado a 17 ensayos clinicos se senala que 1/3 de los enfermos tratados se benefician con la terapeutica (19). Los resultados de la histologia se han considerado por algunos autores como predictivos de respuesta al interferon (20). Tambien se ha reportado mejor respuesta en mujeres, pacientes mas jovenes y con menor dano histologico (21, 22). Otros autores no han logrado detectar ningun factor asociado a la respuesta (10). En nuestro caso, si bien todos los pacientes respondieron al tratamiento con IFN inicialmente, la unica paciente que tuvo respuesta completa persistente era mujer, de 27 anos y tenia una HCA con un indice de Knodell relativamente bajo. Lo pequeno de la muestra no permite hacer ninguna asociacion estadistica entre la respuesta y estas variables.
Los pacientes tenian valores de indice de Knodell (3,8) menores que en los de otros autores como Omata (9,5) (ver 23) o Saez-Royuela (9,8) (ver 24). Esto indica una severidad menor del dano histologico en nuestros pacientes. Con el tratamiento, de los 4 casos que tuvieron mejoria de este indice, 3 correspondian a HCP o DM, llegandose en 2 de estos ultimos a una histologia hepatica normal. Es decir que considerando la respuesta histologica se ratifica el valor pronostico favorable de un dano hepatico menor inicial. En 4 pacientes, entre ellos el unico que no tuvo respuesta bioquimica completa al final del tratamiento, se observo un incremento de la necrosis periportal. Este hecho no ha sido reportado previamente ya que en todos los trabajos se refiere una mejoria de este indicador (8, 21-23). No se detecto IFN endogeno en el suero de los enfermos en ningun momento. Esto puede indicar que este virus no es buen inductor de IFN, al menos en enfermos que desarrollan la fase cronica de la enfermedad. En dos pacientes se detecto anticuerpos anti-IFN antes de comenzar el tratamiento. En uno de ellos el titulo era bajo y posiblemente no especificos. Se considera que titulos bajos de anticuerpos anti-IFN no tienen repercusion clinica (25). Sin embargo, en el otro caso el titulo fue mayor (1:125) y con capacidad neutralizante de la actividad antiviral, por lo que deben ser considerados como autoanticuerpos. Aunque en estos pacientes se habia descartado la hepatitis autoinmune por pruebas de deteccion de otros autoanticuerpos, se han reportado fenomenos de naturaleza autoinmunes, como la crioglobulinemia, concomitantes con la hepatitis C (26).
El tratamiento con IFN alfa-2b recombinante indujo la formacion de anticuerpos anti-IFN alfa-2 a titulos de consideracion en dos pacientes. Este fenomeno, de causa aun no totalmente aclarada, esta descrito para este tipo de producto (27), y se conoce que es mas frecuente su aparicion en pacientes tratados con IFN alfa-2a que con IFN alfa-2b (15). En nuestra serie se encontraron anticuerpos en 2/11 pacientes (18 %; intervalo de confianza: 6 - 30 %), lo cual es compatible con la frecuencia de 5 - 10 % reportada en la literatura para el IFN alfa-2b (28) y con la encontrada, en general, con la preparacion de IFN alfa-2b recombinante (Heberon alfa R^©) que se uso en este trabajo (6 %; manuscrito en preparacion).
Los anticuerpos tuvieron capacidad neutralizante solo en uno de los pacientes que fue el caso de peor evolucion entre los tratados. Aunque hay autores que plantean que los anticuerpos neutralizantes anti-IFN no tienen repercusion clinica (29, 30), otros han descrito que pueden ser causa de resistencia al IFN alfa-2 recombinante, tanto en hepatitis C cronica (31) como en otras enfermedades que requieren tratamientos a largo plazo como las leucemias mieloide cronica (32) y a celulas peludas (33, 34) y en otros tumores (35). En resumen se logro una mejoria o normalizacion de la ALAT en todos los pacientes a quienes se les aplico un esquema de tratamiento con interferon alfa-2b, donde tambien se obtuvo mejoria histologica en 4 (36 %). El numero elevado de recaidas tras la terminacion del tratamiento y durante los 9 meses de seguimiento (88 %) sugieren que un esquema de 9 meses con la dosis utilizada resulta insuficiente en la mayoria de los casos. Aunque la mayoria de los estudios no ha logrado mejores resultados con esquemas mas prolongados (11, 18) hay autores que reportan que si vale la pena continuar trabajando en ese sentido (36). La respuesta al IFN alfa esta ligada al huesped; los bajos niveles de viremia y la determinacion del genotipo, edad joven y poca lesion histologica son marcadores para definir eficacia en la terapia con interferon en hepatitis C cronica (11-13, 21, 22, 37, 38).
Es posible que una mejor seleccion de los pacientes teniendo en cuenta estos factores predictivos permita obtener tasas de respuesta completa al tratamiento mas altas y disminuir las recidivas. Asimismo el monitoreo de la formacion de anticuerpos anti-IFN es importante en los enfermos que no mejoren con el tratamiento.
En estos casos debe considerarse la administracion de IFN natural que contenga otros subtipos no neutralizables por los anticuerpos anti-IFN alfa-2.
Ya hay reportes en la literatura con resultados en este sentido (39). Es necesario continuar las investigaciones de estos aspectos. References 1. Alter MJ, Margolis H, Krawcynski K et al. The natural history of community acquirex hepatitis C in the United States. N Engl J Med 1992;327:1899-905. 2. Tassopoulos NC, Hatzakis A, Kelladetsima I et al. Role of hepatitis C virus in acute non-A, non-B hepatitis in Greece: a 5-year prospective study. Gastroenterology 1992;102:969-72. 3. Omata M, Yokosuka O, Hosoda K et al. Hepatitis C virus infection and antiviral treatment. Gastroenterol Jpn 1991;26(3):230-3. 4. Realdi G, Alberti A, Rugge M et al. Long-term follow-up of acute and chronic non-A, non-B post-transfusion hepatitis: evidence of progression to liver cirrhosis. Gut 1982;23:270-5. 5. Seeff LB, Buskell-Bales Z, Wright EC et al. Long-term mortality after transfusion-associated non-A, non-B hepatitis. N Engl J Med 1992;327:1906-11. 6. Simonetti RG, Camma C, Fiorello F et al. 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