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Tratamiento combinado topico y sistemico de condilomas acuminados con interferon alfa-2b recombinante o factor de transferencia. Ensayo clinico aleatorizado, a doble ciegas, controlado con placebo Arturo Diaz de la Rocha,^1 Maria J µlvarez Gomez,^1 Bartolome Sagaro Delgado,1 Elizabeth Guillama Niebla^2 y *Pedro Lopez-Saura
^1 Hospital "Hermanos Ameijeiras". Servicio de Dermatologia, San Lazaro y
Belascoain, La Habana. Recibido en septiembre de 1996. Aprobado en febrero de 1997.
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ABSTRACT Sixty patients (both sexes) with clinical and histological diagnosis of Condylomata acuminata (CA) were randomly and double-blindly distributed in 3 groups to receive combined intramuscular treatment (IM) 3 times per week and topic applications 3 times daily with A: recombinant interferon (IFN) alpha-2b (6 x 10^6 IU IM and 20 000 IU/g of hydrophilic cream); B: transfer factor (TF; 2 U IM and 1 U/g hydrophilic cream) or C: placebo (2 mL 1.5 mg/ mL albumin in saline solution IM and hydrophilic cream) during 6 weeks. Eighty percent of the IFN treated patients (p = 0.0018) and 65 % of those who received FT (p = 0.0059) responded to treatment vs. 20 % of the control group. There was no difference between IFN and TF groups. The histologic evaluation was also better, although it was only significant for TF. Three of the placebo-treated patients had a total involution of their lesions. There were no local adverse reactions. Seventy percent of the patients that received IFN had mild fever and chills. These results show that patients with CA respond favorably to treatment with recombinant IFN alpha-2b or with TF, combining topic with parenteral (IM) administration. Key words: Condylomata acuminata, interferon alpha, transfer factor, cream RESUMEN Sesenta pacientes de ambos sexos con diagnostico clinico e histologico de condiloma acuminado fueron distribuidos aleatoriamente y a doble ciegas en 3 grupos para recibir tratamiento combinado intramuscular (IM) 3 veces por semana y topico 3 veces al dia con A: interferon (IFN) alfa-2b recombinante (6 x 10^6 UI IM y 20 000 UI/g de crema hidrofila); B: factor de transferencia (FT; 2 U IM y 1 U/g de crema hidrofila) o C: placebo (2 mL de albumina 1,5 mg/ mL en solucion salina IM y crema hidrofila) durante 6 semanas. El 80 % de los pacientes tratados con IFN (p = 0,0018) y el 65 % de los que recibieron FT (p = 0,0059) respondieron al tratamiento, frente a 20 % del grupo control. No hubo diferencias entre los grupos IFN y FT. La evaluacion histologica tambien fue mejor, aunque solo fue significativa para el FT. Tres de los pacientes con placebo tuvieron involucion total de las lesiones. No hubo reacciones adversas locales. El 70 % de los pacientes que recibieron IFN tuvieron fiebre y escalofrios ligeros. Estos resultados muestran que los pacientes con condilomas acuminados responden favorablemente al tratamiento con IFN alfa-2b recombinante o con FT, combinando las vias topica y parenteral (IM). Palabras claves: condiloma acuminado, interferon alfa, factor de transferencia, crema Introduccion Los condilomas acuminados (CA) o verrugas anogenitales son proliferaciones conjuntivo-epiteliales que se localizan preferentemente en la region anogenital y estan compuestas por excrecencias carnosas no queratinizadas en forma de proyecciones filiformes o masas vegetantes parecidas a la coliflor (1). Es considerada, por su incidencia, como la tercera enfermedad de transmision sexual; mas frecuente en mujeres que en hombres, y entre estos, en homosexuales (2). La enfermedad es producida por la infeccion por Virus Papiloma Humanos (VPH). Entre los mas de 50 tipos de VPH que han sido identificados, los mas frecuentemente asociados a lesiones de condiloma son el 6 y el 11 (3). Los serotipos 16 y 18 se asocian mas frecuentemente a carcinoma in situ, carcinoma invasor de cervix y algunos canceres de la vulva y del pene (4). En el tratamiento del CA se han utilizado varios procederes terapeuticos destructivos, fisicos locales como electrocauterizacion, criocirugia y laser y otros quimicos como los acidos salicilico, clorhidrico o lactico y la resina de podofilina (5, 6). Sin embargo, estos procedimientos son cruentos y no evitan la recidiva de las lesiones, por lo que es necesario buscar nuevas modalidades terapeuticas como son las dirigidas hacia la inhibicion del agente causal (antivirales) o a incrementar la capacidad del huesped de vencer la infeccion (inmunomoduladores). Los interferones (IFN) son modificadores de la respuesta biologica con actividad antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora (7) por lo que pueden cumplir ambos objetivos. En cultivos de lineas celulares portadoras de genoma de VPH se ha demostrado la inhibicion de la expresion de este ultimo por accion de IFN alfa, tanto natural, leucocitario, como recombinante (8). Este efecto tambien se ha obtenido in vivo en pacientes con neoplasia intraepitelial de cervix (9) por lo que el IFN alfa es buen candidato para incidir sobre la frecuencia de recaidas lesionales al actuar sobre el factor etiologico de las mismas.
Se han reportado resultados exitosos usando IFN alfa o beta intralesional (10-13). Tambien por esta via es superior la combinacion de IFN alfa con podofilina a este ultimo agente solo (14). Sin embargo, el tratamiento topico con IFN ha tenido efectividad dudosa (15-17), al igual que por via sistemica sola (18-20), aunque cuando se combina con procedimientos terapeuticos cruentos se ha logrado reducir la frecuencia de recaidas (21, 22) o no (23). La combinacion de las vias topica y sistemica produjo resultados satisfactorios, tanto en pacientes virgenes de tratamiento, como en otros donde ya habian fracasado otras terapeuticas (24). Sin embargo este ultimo estudio no fue controlado. El Factor de Transferencia (FT) se obtiene a partir de extracto dializable de leucocitos (EDL) que contiene sustancias con peso molecular de hasta 10 000 Da. Debe su nombre a la propiedad de transferir inmunidad mediada por celulas, manifestada por las reacciones de hipersensibilidad cutanea retardada (DTH), produccion de factor de inhibicion de la migracion de leucocitos (LIF) o estimulacion de la proliferacion de linfocitos. Esta propiedad es dependiente de antigeno (25). En el Centro de Investigaciones Biologicas de La Habana se produce FT a partir de grandes conjuntos de leucocitos provenientes de mas de 10 bancos de sangre de varias regiones (26), por lo que es de esperar que en este producto este representada la inmunidad mediada por celulas para los antigenos de amplia circulacion entre la poblacion del pais y por tanto tenga utilidad terapeutica en enfermedades donde estos agentes tengan un papel fisiopatologico. Esto ha sido demostrado para virus como los Herpes zoster (27) y simple (28) donde ha habido aplicaciones clinicas exitosas. Como la infeccion por VPH es tan frecuente en esta poblacion, la inmunidad frente a este antigeno puede estar representada en esa preparacion de FT. Ademas, el EDL contiene elementos inespecificos que pueden contribuir a la inmunidad celular frente a estos agentes, por lo que es racional emplearlo en el tratamiento de enfermedades producidas por VPH como son los CA. El proposito del presente trabajo es conocer el efecto terapeutico de IFN alfa-2b recombinante y de FT administrado topica y sistemicamente sobre lesiones de CA en un estudio aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciegas. Materiales y Metodos Pacientes Se seleccionaron 60 pacientes de la consulta externa de Dermatologia del Hospital Clinico-quirurgico "Hermanos Ameijeiras", de ambos sexos, menores de 60 anos y que no estuvieran recibiendo tratamiento especifico desde 15 dias antes del comienzo del tratamiento, no padecieran de enfermedades cronicas severas y que hubieran dado su consentimiento por escrito para ser incluidos en la investigacion. Diagnostico
Se considero el diagnostico de CA cuando se constato la presencia de lesiones tipicas que histologicamente se caracterizaran por papilomatosis, hiperqueratosis y paraqueratosis en las mucosas, presencia de figuras mitoticas y areas de aclaramiento perinuclear de las celulas epiteliales, fundamentalmente en el estrato malphigiano, nucleos redondeados o hipercromaticos y en la dermis edema, dilatacion e infiltrado inflamatorio cronico moderado. Cuando estuvo presente solo alguna de las caracteristicas anteriores se considero el diagnostico como sugestivo de condiloma. Medicamentos El IFN alfa-2b fue obtenido en Escherichia coli en el Centro de Ingenieria Genetica y Biotecnologia de La Habana (29) con una actividad especifica de 2 x 10^8 UI/mg de proteinas. Se utilizo en forma de inyectable, en bulbos liofilizados que contenian 3 x 10^6 UI, y en forma de crema, a razon de 20 000 UI/g de crema hidrofila inerte, en tubos con 25 g. El FT fue producido en el Centro de Investigaciones Biologicas de La Habana a partir de leucocitos que habian sido estimulados con virus Sendai para la produccion de IFN alfa natural (26). Cada lote representa el EDL proveniente de unos 8 000 donantes de sangre. Se considera una unidad (U) de FT al producto proveniente de 5 x 10^8 leucocitos. Se utilizo en forma de inyectable, en bulbos liofilizados que contenian 1 U, y en forma de crema, a razon de 1 U/g de crema hidrofila inerte, en tubos con 25 g. El placebo (PB) consistio en solucion salina tamponada con albumina 5 mg/ mL para el inyectable, y crema hidrofila inerte para la preparacion topica. Las formas finales de los productos fueron preparadas en las Empresas de la Industria Medico-Farmaceutica "Julio Trigo" (los inyectables) y "Roberto Escudero" (las cremas). Diseno y esquema de tratamiento La investigacion se llevo a cabo a doble ciegas. Las presentaciones de las preparaciones de los diferentes medicamentos utilizados fueron indistinguibles. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en 3 grupos de tratamiento topico y sistemico: A, que recibio IFN alfa-2b; B, con FT y C con placebo. En los 3 grupos se administraron las preparaciones inyectables a razon de 2 bulbos por via intramuscular 3 veces por semana durante 6 semanas y se aplico la crema correspondiente 3 veces al dia durante el mismo periodo de tiempo. De esta forma los pacientes recibieron 6 x 10^6 UI de IFN, 2 U de FT o 2 bulbos de PB y las dosis totales fueron 108 x 10^6 UI de IFN y 36 U de FT. La investigacion fue aprobada por el Consejo Cientifico del Hospital "Hermanos Ameijeiras". Se considero aceptable desde el punto de vista etico la existencia del grupo placebo pues los pacientes llevaban mas de un ano con lesiones y el recibir placebo, al igual que los tratamientos de estudio en los grupos correspondientes, representaria solamente 6 semanas adicionales sin el tratamiento convencional. Este se instauro en todos los casos que al final del periodo de ensayo no hubieran respondido. Evaluacion y seguimiento Se confeccionaron historias clinicas de los pacientes de forma detallada, teniendo en cuenta la edad, sexo, raza, habito sexual y tiempo de evolucion de la enfermedad. Se realizo el examen fisico detallado contando el numero de lesiones que existian al inicio y al final del tratamiento. La respuesta al tratamiento fue evaluada tanto clinica como histologicamente. Desde el punto de vista clinico se considero, segun el numero y tamano de las lesiones: respuesta completa, a la desaparicion total; respuesta parcial, a la desaparicion de mas del 25 %; estabilizacion, cuando no cambio en mas del 25 % y progresion, cuando aumento en 25 % o mas. Desde el punto de vista histologico se considero con respuesta cuando hubieran desaparecido las caracteristicas histologicas de condiloma y sin respuesta, cuando se mantuvo el cuadro tipico o sugestivo de CA. Analisis de los resultados Los grupos se compararon mediante la prueba de chi cuadrado para las variables categoricas y la de la "t" de Student para las continuas. El nivel de significacion establecido fue de p 0,05. Resultados La Tabla 1 muestra las caracteristicas iniciales de los pacientes incluidos. Los grupos fueron homogeneos en cuanto a edad, sexo, raza, numero de lesiones y tiempo de evolucion antes de comenzar el tratamiento, habito sexual y resultados de la biopsia inicial. Los pacientes tenian alrededor de 30 anos de edad y hubo predominio de hombres de la raza blanca, con alrededor de 6 lesiones de mas de 2 anos de evolucion. Mas del 70 % de los casos tuvo diagnostico histologico de certeza de condiloma, y el resto, imagenes calificadas como sugestivas. Tabla 1. Caracteristicas iniciales de los pacientes incluidos.
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Control IFN FT
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Total 20 20 20
Edad en anos (media+/-DS^a) 29,6+/-9,0 31,6+/-7,9 31,0+/-9,8
Sexo: Masculino/Femenino 18 / 2 14 / 6 17 / 3
Raza: Blanca / Negra / Mestiza 14 / 1 / 5 12 / 2 / 6 16 / 3 / 1
Numero de lesiones (media+/-DS) 6,4+/-2,7 5,7+/-1,8 6,3+/-1,7
Anos de evolucion (media+/-DS) 2,2+/-1,7 2,2+/-1,4 3,9+/-5,4
Habito sexual (contactos en el
ultimo ano): =/< 2 / >2 11 / 9 14 / 6 12 / 8
Biopsia:Certeza/Sugestivo de condiloma 14 / 6 17 / 3 14 / 6
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^a: Desviacion estandar.Todos los pacientes cumplieron el tratamiento segun estaba planificado y asistieron a las consultas de seguimiento. Otros aspectos metodologicos como la distribucion aleatoria de la muestra y la ejecucion a doble ciegas del ensayo se cumplieron sin violaciones. El codigo no se abrio hasta que se completo la evaluacion del ultimo paciente. En cuanto a la evolucion clinica, el 80 % de los pacientes tratados con IFN y el 65 % de los que recibieron FT tuvieron respuesta al tratamiento, contra solo el 20 % del grupo control. Estas diferencias son altamente significativas (Tabla 2); no hubo diferencias entre los grupos IFN y FT. Con respecto al estudio histologico tambien hubo diferencias a favor de los grupos tratados, aunque solo fue significativa para el FT. Tres de los pacientes tratados con placebo tuvieron una involucion total de las lesiones tanto clinica como histologicamente. Tabla 2. Resultado de las variables de respuesta. ------------------------------------------------------- Evaluacion Control IFN FT ------------------------------------------------------- Clinica ------------------- Respuesta completa 3 6 6 Respuesta parcial 0 10 7 Estabilizacion 11 3 6 Progresion 6 1 p (diferencia con control) - 0,0018 0,0059 ----------------------------------------------------------- Histologica (resultado de la segunda biopsia) --------------------------------------------- Certeza de condiloma 15 8 4 Sugestivo de condiloma 2 6 10 No lesiones 3 6 6 p (diferencia con control) - 0,07 0,001 ---------------------------------------------------------- Se presentaron reacciones adversas en el 70 % de los pacientes tratados con IFN (fiebre y escalofrios ligeros despues de las primeras administraciones). Estas fueron bien toleradas. No hubo reacciones adversas entre los pacientes que recibieron FT. Tampoco hubo reacciones adversas locales en ninguno de los grupos. Discusion Los resultados de este trabajo muestran que los pacientes con CA, tratados con IFN alfa-2b recombinante o con FT, combinando la aplicacion topica con la administracion parenteral (intramuscular) durante 6 semanas, responden favorablemente a ambos tratamientos. El hecho de que los grupos fueran homogeneos en cuanto a las variables demograficas y de base garantiza la comparabilidad de los mismos. La validez interna de los resultados es alta ademas por el caracter aleatorio y a doble ciegas de la ejecucion del ensayo. Los tratamientos fueron bien tolerados, no habiendose presentado reacciones adversas locales. Desde el punto de vista sistemico, se presentaron las reacciones adversas esperadas para el IFN (fiebre, escalofrios, malestar general, etc.) mientras que no hubo ninguna para el FT.
Tres de los pacientes del grupo control tuvieron respuesta completa, con desaparicion de las lesiones, tanto clinica como histologicamente. Este "efecto placebo" ha sido descrito anteriormente para cualquier medicamento y demuestra la necesidad de hacer los ensayos clinicos de manera controlada y, en el mejor de los casos, a doble ciegas. En un ensayo a doble ciegas de uso de IFN en esclerosis multiple se reporto un aumento de la actividad de celulas NK en pacientes del grupo control, tratados con placebo (30). En este caso en particular, este resultado pudo deberse a regresion espontanea de las lesiones, aunque esto es poco probable ya que los pacientes llevaban mas de un ano con las lesiones y la regresion se produjo despues de recibir el tratamiento con placebo. Se puede especular si en estos enfermos no pudieran haber intervenido factores psicologicos, a traves de las relaciones entre los sistemas nervioso central e inmune, que recientemente se han ido demostrando (31) y que pudieran influir sobre el curso de la enfermedad.
Otros trabajos donde se ha empleado IFN alfa o beta para el tratamiento de CA han obtenido resultados variables. Los efectos beneficiosos se han logrado sobre todo en ensayos donde se usa la via intralesional (10-13). Sin embargo, esta via presenta inconvenientes practicos para su generalizacion y es dolorosa para los pacientes. Usando IFN por la via sistemica solamente, se reportan mas resultados negativos (18, 19) que positivos (20). Posiblemente por esta via no se logre la concentracion de IFN necesaria en la lesion para producir el efecto inhibidor del VPH, aunque se pueda obtener algun beneficio por la accion del producto sobre el sistema inmune. Los resultados con la via topica sola tambien son discretos (15-17). En este caso se puede lograr la concentracion local de IFN necesaria, pero no accion inmunoestimulante sistemica.
Una opcion que ha resultado ventajosa es la combinacion del uso de IFN, por cualquier via, con alguno de los procederes cruentos (14, 21, 22, 32). Tambien nuestro grupo reporto el uso de IFN alfa leucocitario, combinando las vias topica y sistemica en pacientes con CA (24). Aunque no fue un ensayo controlado, en ese trabajo se obtuvo respuesta satisfactoria en pacientes que habian sido resistentes a otros tratamientos y con recidivas frecuentes. Tambien hemos reportado resultados favorables en el tratamiento de verrugas plantares, otra lesion producida por VPH, con un esquema de tratamiento similar (33). El presente trabajo es una evidencia mas, en este caso producto de un estudio controlado, aleatorizado y a doble ciegas, de que el IFN alfa es efectivo en el tratamiento de CA, cuando se combinan las vias de administracion topica y sistemica. Se debe continuar investigando con vistas a optimizar el esquema y las dosis que se emplean, en particular la concentracion de IFN en la crema y el vehiculo de esta.
En cuanto al FT, no existen antecedentes de estudios clinicos controlados en el tratamiento de CA u otras enfermedades producidas por VPH. Este es, por tanto, el primer reporte en ese sentido.
El resultado obtenido es consistente con la hipotesis planteada de que el EDL puede mejorar la evolucion de pacientes con CA, al ser los antigenos de VPH de amplia presencia en la poblacion de donde provienen los donantes de sangre, ademas de los factores de inmunidad inespecifica que contiene. Debe tambien continuar la investigacion con este producto en esta aplicacion con el proposito de optimizar dosis y esquemas de tratamiento. Por ultimo se debe considerar la posibilidad de combinar el FT con el IFN en un mismo esquema terapeutico entre las lineas de investigacion que se sigan. References
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