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Revista Colombia Médica, Vol. 37, No. 3 , Jul./Sept. 2006, pp. 189-195 Estudio comparativo entre nifedipina y captopril en crisis hipertensiva en niños Nifedipine and captopril in hypertensive crisis in children Fernando Zapata, M.D.1, Cristina Fernández, M.D.1, Consuelo de Rovetto, M.D.2, Iris de Castaño, M.D.3, Jaime Arturo Roa, M.D.4, Carlos A. Echandía, M.D.5 1. Profesor Asistente, Creighton
University, Children’s Hospital, Omaha, EE.UU. e-mail: fzapata@chsomaha.org cristinafernandez@creighton.edu Recibido para publicación: abril 7 de 2005 Aceptado para publicación: junio 15 de 2006 Code Number: rc06043 RESUMEN Introducción: La crisis hipertensiva es una urgencia
pediátrica que se debe manejar con medicamentos de
rápida acción, de fácil administración y
sin mayores efectos secundarios. El medicamento usado
tradicionalmente ha sido el nitroprusiato de sodio endovenoso en
infusión continua lo que implica hospitalización en
cuidados intensivos con mayores costos y riesgos. Palabras clave: Crisis hipertensiva; Nifedipina; Captopril; Síndrome nefrítico. SUMMARY Introduction: Hypertensive crisis is a pediatric emergency
which implies medications with fast action and minimal side effects.
Sodium nitroprusiate in continuous infusion has been the treatment of
choice but implicates admission to intensive care unit. Key words: Hypertensive crisis; Nifedipine; Captopril; Nephritic syndrome. La crisis hipertensiva (CH) es una de las principales causas de ingreso a los servicios de urgencias pediátricas. En los últimos diez años ha sido la séptima causa de consulta en el servicio de urgencias pediátricas del Hospital Universitario del Valle (HUV) (1,2). La CH puede cursar como una urgencia (UH) o como una emergencia hipertensiva (EH); en la EH se encuentra además de un aumento súbito de la presión arterial (PA) por encima del percentil 95% para la edad, el género y la talla, un rápido y progresivo deterioro del sistema nervioso central, sistema cardiovascular, renal, etc., y se necesita una reducción moderada de la PA cercana al percentil 90% para evitar un daño progresivo y permanente en estos órganos vitales y la amenaza de la vida del menor (3-6). Casi todas las CH se deben a síndromes nefríticos agudos donde predomina la hipervolemia secundaria a cambios en el filtrado y eliminación de sodio y agua por los riñones; el manejo inicial se hace con un diurético por vía endovenosa tipo furosemida (1-3,7-9). En algunas ocasiones se requiere un segundo medicamento para el buen control de la PA, una alternativa es la nifedipina, bloqueador de los canales de calcio, que en niños ha sido eficaz, segura y de rápida acción administrada por vía sublingual (4-7,9,11-14). En la población pediátrica se han informado efectos secundarios menores como hipotensión y taquicardia asintomáticas, sin los efectos neurológicos y cardiovasculares que aparecen en los adultos (8,11,15,19). Otra alternativa terapéutica es el captopril, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, que reduce también en forma eficaz y segura en niños las cifras de PA, administrado por vía sublingual y con menos efectos secundarios que la nifedipina (8,10,16-18). En los pacientes sin respuesta al manejo anterior y con progresión a una encefalopatía hipertensiva, falla cardíaca congestiva o falla renal, se debe iniciar nitroprusiato de sodio por medio de un goteo endovenoso continuo, idealmente con bomba de infusión y en una unidad de cuidados intensivos (4). Por medio del presente estudio se pretendió comparar la eficacia y seguridad del captopril y la nifedipina por vía sublingual, en el manejo de las CH en niños. MATERIALES Y MÉTODOS Se realizó una intervención farmacológica por medio de un estudio abierto con evaluador ciego y con asignación aleatoria a pacientes entre uno y 12 años de edad que ingresaron al servicio de urgencias pediátricas del HUV por presentar un aumento súbito de la PA por encima del percentil 95 para la edad, el género y la talla, con o sin encefalopatía hipertensiva, insuficiencia cardíaca congestiva o falla renal, entre diciembre de 1992 y abril de 1994. Sin tener en cuenta la causa de la CH se incluyeron pacientes con diagnóstico hecho por primera vez o hipertensos crónicos que no hubieran tomado algún medicamento en las últimas 6 horas. Se excluyeron los menores con hipercaliemia (potasio sérico mayor de 6 mEq/l) y creatinina sérica mayor de 3 mg/dl. Descripción. Cuando el paciente cumplió con los criterios de inclusión, se le explicaba al familiar en qué consistía el estudio, sus objetivos, métodos, riesgos y beneficios, para terminar con su aceptación y firma del consentimiento informado. Si después del uso de la furosemida a dosis de 2 mg/kg por vía endovenosa (a los 60 minutos), el paciente requería un segundo fármaco, en forma aleatoria se asignó a recibir nifedipina o captopril. Por la distinta presentación del captopril y la nifedipina y para disminuir la variabilidad en las mediciones entre observadores y sesgos, un residente (CF) se encargó de administrar el fármaco elegido y otro (FZ) se encargó después de la toma de PA y búsqueda de efectos secundarios. La toma de la PA se realizó con el paciente en posición sentada o en decúbito supino, mediante un monitor automático de presión arterial Omega 1400, con un brazalete que cubría mínimo dos terceras partes del largo del antebrazo y mínimo 80% de la circunferencia del mismo (5); se usaron las siguientes definiciones: Crisis hipertensiva. Aumento súbito de la PA por encima del percentil 95 para la edad, sexo, peso y la talla (5). Emergencia hipertensiva. Aumento súbito de la PA por encima del percentil 95 para la edad, sexo, peso y la talla, más compromiso de órgano blanco o un aumento mayor de 30 mm Hg por encima del percentil 95 (5). Respuesta al tratamiento. Disminución de la PA menor del percentil 95 o disminución de PA sistólica o diastólica de 20 mm Hg (5). Efectos adversos mayores. Isquemia cerebrovascular, accidente cerebrovascular, infarto del miocardio, arritmias cardíacas, hipotensión con reducción de la PA sistólica o diastólica mayor de 40% o hipotensión asociada con síncope (5). Efectos adversos menores. Enrojecimiento de cara, sensación de calor, taquicardia, cefalea, náuseas o vómito, erupción en la piel o prurito (5). La nifedipina se utilizó en forma de cápsulas gelatinosas de 10 mg, que se puncionaron con una aguja número 22, para obtener de cada cápsula 10 gotas, cada una de 1 mg. La dosis inicial fue 0.2 mg/kg con instilación directa de las gotas en la región sublingual desde la cápsula perforada. Si no se obtenía disminución de la PA a los 30 minutos se repetía la dosis. El captopril se usó en forma de tabletas de 25 mg, que se fraccionaban en la farmacia del HUV, en forma triturada en sobres individuales de 2, 4, 6, 8, 10 y 12 mg. La dosis inicial fue 0.2 mg/kg sin diluir para no perder su actividad y directamente debajo de la lengua. Si no se obtenía disminución de la PA a los 30 minutos se repetía igual dosis. Los datos de identificación, sociodemográficos, diagnósticos, clínicos y resultados de laboratorio se trasladaron al formato creado para el estudio. Al ingresar al estudio se tomó en tres ocasiones la PA sistólica (PAS), PA diastólica (PAD) y PA media (PAM) y frecuencia cardíaca (FC) cada 5 minutos antes de administrar el medicamento, al iniciar el antihipertensivo a los 15 minutos de ingreso (hora cero). La respuesta clínica se valoró mediante la PA y FC cada 5 minutos durante 15 minutos y luego a los 30 minutos, a la hora, 2, 3, 4, 5 y 6 horas. Además, se valoraron otros signos clínicos como estado de conciencia, saturación de oxígeno, frecuencia cardíaca y respiratoria. Se indagaron efectos secundarios mayores y menores. Al ingreso a todos los participantes en el estudio se les tomó hemograma, electrólitos, creatinina, nitrógeno ureico, parcial de orina y radiografía de tórax. Análisis estadístico. Después de un análisis exploratorio de la base de datos, se editaron cada una de las variables del estudio, las categóricas por medio de sus frecuencias absolutas y relativas y las continuas por medio de promedio, mediana, rango y desviación estándar. Para comparar la evolución de las cifras de PAS, PAD y PAM y la frecuencia cardíaca en los dos grupos de tratamiento se compararon los promedios con la prueba de t de Student y las medianas con la prueba de Wilcoxon Rank-sum. El análisis se hizo con la intención de tratar. Aspectos éticos. Este estudio cumplió los principios éticos para investigación en seres humanos, expedidos por la Asociación Médica Mundial en la Declaración de Helsinki, enmendada por la 41 Asamblea General en Hong Kong, septiembre de 1989 (19). El Comité de Ética del Hospital Universitario del Valle aprobó el protocolo y el consentimiento informado. La información obtenida se mantuvo en absoluta confidencialidad y fue de uso exclusivo de los investigadores. RESULTADOS Durante los 16 meses del estudio ingresaron 21 niños con crisis hipertensiva, a 11 se les asignó captopril y a 10 nifedipina. Al ingreso las características sociodemográficas y clínicas de los dos grupos de niños, fueron muy similares en cuanto a edad, género, raza, diagnósticos, cifras de PAS, PAD, PAM y FC en la hora cero y función renal según el nivel de creatinina plasmática como se muestra en el Cuadro 1. Los niveles de complemento y electrólitos también fueron semejantes en ambos grupos. Todos los pacientes que ingresaron al estudio tenían glomerulonefritis aguda post-infecciosa a excepción de una niña de 10 años de edad con lupus eritematoso sistémico e insuficiencia renal crónica moderada en el grupo de nifedipina. El segundo diagnóstico más frecuente fue piodermitis en 9 pacientes (43%) (Cuadro 1). Hubo encefalopatía hipertensiva en tres pacientes, dos niños con nifedipina ingresaron con encefalopatía y uno con captopril la desarrolló a la hora de tratamiento. Ningún paciente presentó falla cardíaca, edema pulmonar o falla renal. En la Gráfica 1 se observa la evolución de la PAS y la PAD con los dos medicamentos. En los 10 niños que recibieron nifedipina sublingual, el descenso de la presión arterial por debajo del percentil 95 para la edad ocurrió en promedio a los 20 minutos de tratamiento (rango entre 5 y 60 minutos), el efecto hipotensor se sostuvo en 7 niños hasta las 6 horas de seguimiento; en tres (30%) niños la PA aumentó de nuevo, y quedaron con hipertensión (Cuadro 2). Los tres niños que quedaron hipertensos fueron: la niña de 10 años con lupus e insuficiencia renal crónica, otra niña de 3 años que ingresó con encefalopatía hipertensiva (recibió dos dosis) y un niño de 6 años con glomerulonefritis (recibió dos dosis). En un niño de 10 años de edad que ingresó con encefalopatía hipertensiva, sus cifras tensionales descendieron rápidamente y quedó normotenso. En 9 de 11 niños que recibieron captopril sublingual, el descenso de la presión arterial por debajo del percentil 95 para la edad ocurrió en promedio a los 50 minutos de tratamiento (rango entre 5 y 120 minutos), su efecto hipotensor permaneció en 7 niños hasta las 6 horas de seguimiento, pero en dos de éstos (18%) la PA aumento de nuevo y quedaron hipertensos antes de completar las 6 horas de evaluación. En dos de los pacientes que recibieron captopril (18%), no se produjo ningún descenso de la PA (Cuadro 2). En la Gráfica 1 se comparan la PAS y PAD de los 10 niños que recibieron nifedipina vs los 11 niños que recibieron captopril. Si se observan los efectos a los 30 minutos respectivamente, las PAS disminuyeron de 143±10 a 120±12 mm Hg en el grupo de nifedipina versus 146±12 a 141±17 mm Hg (p=0.0061) en el grupo con captopril, y la PAD de 96.4±9 a 75±8 mm Hg en el grupo de nifedipina versus 96.4±13 a 86±16 mm Hg (p=0.0077) en el grupo de captopril. En la Gráfica 2 se compara la PAM con los dos medicamentos. Si se analizan los valores a los 30 min, Respectivamente, se encontró que en el grupo con nifedipina disminuyó de 112±7 a 90±9 mm Hg mientras en el grupo con captopril pasó de 113±12 a 104±15 mm Hg (p=0.0241). A partir de los 60 minutos de administrados los medicamentos la actividad de las dos sustancias fue muy similar para PAS, PAD y PAM (Gráficas 1 y 2). En cuatro pacientes fue necesaria una segunda dosis de medicamento: Tres (30%) en el grupo de niños con nifedipina y un (9%) niño en el grupo con captopril. El promedio por minuto de la frecuencia cardíaca en el grupo con nifedipina frente a la del grupo con captopril aumentó de 99 a 108 versus 87.5 a 93 (p=0.0362) a los 5 minutos. A los 30 minutos subió de 108 a 112 por minuto en el grupo de nifedipina y en el grupo con captopril disminuyó de 93 a 85 por minuto (p=0.0303). A partir de los 60 minutos de tratamiento las cifras de frecuencia cardíaca fueron similares (Gráfica 3). En el grupo de niños con nifedipina hubo un aumento promedio de 10% de la frecuencia cardíaca en los primeros 5 minutos, que siguió en ascenso hasta los 30 minutos para luego descender lentamente hasta finalizar las 6 horas de monitoreo. En el grupo con captopril se observó un aumento de la frecuencia cardíaca en los primeros 5 minutos, en promedio sólo de 5%, para luego estabilizarse desde los 15 minutos hasta las 6 horas. No se encontraron efectos secundarios mayores como hipotensión sintomática, desaturación, alteraciones cardíacas o cambios del estado neurológico en ningún paciente. En tres niños de cada grupo hubo cefalea y vómito. En el grupo con captopril dos niños presentaron tos y uno epistaxis. Se registró taquicardia asintomática en dos niños con nifedipina y en uno con captopril. DISCUSIÓN La causa de la crisis hipertensiva en todos los casos fue la glomerulonefritis aguda post-infecciosa, a excepción de una niña con lupus eritematoso sistémico e insuficiencia renal crónica; estos hallazgos están de acuerdo con los informes en la literatura, donde las enfermedades renales primarias son la causa principal de crisis hipertensivas en niños (1-3,7-9). Después del uso de furosemida como elección de primera línea, en los niños con nifedipina se produjo un descenso mayor de la PAS, PAD y PAM que en los niños con captopril durante los primeros 30 minutos de administrar los medicamentos. En adultos se sabe de complicaciones asociadas con la disminución tan rápida de la PA como accidentes cerebrovasculares e infarto de miocardio (7-9,20,21). En los niños no se presentan estos efectos secundarios graves quizá porque tienen circulación cerebral normal sin arterioesclerosis y corazones sanos. En el presente estudio se vio un efecto más rápido y de mayor intensidad a los 30 minutos post medicamento con la nifedipina que con captopril, pero a los 60 minutos los efectos fueron semejantes (Gráfica 1). No hubo síntomas neurológicos en ninguno de los niños con este descenso de PAS, PAD y PAM. En pediatría se ha ganado experiencia con la nifedipina en el manejo de crisis hipertensivas con pocos efectos secundarios. En una revisión retrospectiva de 520 dosis de nifedipina en 117 niños, hubo sólo efectos adversos menores a las dos horas de administrado el medicamento, y se recomendaron dosis iniciales menores de 0.25 mg/ kg por vía sublingual u oral y en forma hospitalaria (20). En otra revisión retrospectiva de 1764 dosis de nifedipina en 166 niños se redujo 17% en promedio la presión sistólica (máximo 63%) y el promedio para el descenso de la diastólica fue 28% (máximo 89%). Hubo efectos adversos en 24 (1.3%) pacientes como cambios neurológicos en 6, hipotensión en 2 y desaturación en 16. Los efectos neurológicos ocurrieron en 33% de los casos con lesiones del sistema nervioso central en comparación con 3% de todos los enfermos y con dosis de 0.3 mg/kg. Se recomienda tener precaución con la nifedipina, si hay lesión aguda de sistema nervioso (9). En el presente estudio no se observaron efectos adversos mayores con la nifedipina. A pesar de que se ha informado una absorción errática de la nifedipina por vía sublingual, en este estudio con dosis no mayores de 0.2 mg/kg, se observó un efecto terapéutico importante: PAS, PAD y PAM disminuyeron por debajo del percentil 95 en promedio a los 20 minutos y 7 (70%) quedaron normotensos a las 6 horas de seguimiento. Por la disponibilidad, la fácil administración del medicamento y la experiencia en el medio colombiano y de muchas otras dosis evaluadas en la literatura pediátrica, se considera la nifedipina una opción terapéutica válida en los servicios de urgencias pediátricas, con una dosis inicial menor de 0.25 mg/kg, monitorizando la respuesta y no dar una segunda dosis antes de 4-6 horas. Se debe evitar su uso en pacientes con lesiones neurológicas agudas o falla cardíaca. El descenso rápido de las cifras de las presiones arteriales sistólica, diastólica y media durante los primeros minutos inducido por la nifedipina, produce una taquicardia secundaria refleja, como un efecto de los vasodilatadores en general (7-9,20,21). La taquicardia refleja que se observó en este estudio en 3 pacientes fue asintomática. Hay pocos estudios sobre el uso de captopril en el manejo de CH en niños con glomerulonefritis aguda. En este estudio el captopril por vía sublingual produjo un descenso lento en las cifras de presión arterial pero de forma sostenida e igualmente efectiva como la nifedipina sin inducir taquicardia refleja. Además, 7 (63%) niños quedaron normotensos y 4 (36%) quedaron hipertensos. La administración sublingual que se usó en este estudio se informó en adultos (18) pero en la actualidad la administración estándar de captopril tanto en adultos como en niños es por vía oral (8,10,16,17). La falta de respuesta al captopril en dos pacientes (Cuadro 2) se podría deber a que no se absorbió el medicamento por vía sublingual. Como el captopril disminuye la precarga es un buen medicamento cuando hay hipertensión con hipervolemia y falla cardíaca. Se debe tener precaución en caso de falla renal porque puede producir hipercaliemia (17,18,22). Se recomienda hacer pruebas de función renal antes y después de administrar el medicamento. Con captopril tampoco hubo efectos adversos mayores. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES Estos dos medicamentos son económicos, fáciles de administrar, eficaces y seguros en el manejo de crisis hipertensivas en niños. Con nifedipina se obtuvo inicialmente un descenso más rápido de la presión arterial, con un aumento simultáneo de la frecuencia cardíaca en forma asintomática. Se recomienda su administración en forma hospitalaria, a dosis entre 0.1 y 0.2 mg/kg en niños con cifras de presión arterial mayores del percentil 99 para la edad y sin lesión aguda del sistema nervioso central. Con captopril el descenso de la presión arterial fue más lento pero sostenido y la frecuencia cardíaca no se elevó. Se aconseja administrarlo en dosis de 0.2 mg/kg por vía sublingual u oral, en niños con cifras de presión arterial entre los percentiles 95 y 99 para la edad y sin falla renal. REFERENCIAS
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