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Revista Colombia Médica
Universidad del Valle - Facultad de Salud
ISSN: 0120-8322 EISSN: 1657-9534
Vol. 42, Num. 2, 2011, pp. 134-135
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Colombia Médica, Vol. 42, No. 1, April - June, 2011, pp. 134-135
EDITORIAL
Nuevas Terapias Para El Cáncer Basadas En El Sistema Immunitario
Pedro Romero, MD
Centro Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer,
Universidad de Lausana, Lausansa, Suiza,
e-mail: pedro.romero@unil.ch
Code Number: rc11017
En la década de
1890 un cirujano, William Coley, en Nueva York, obtenía
resultados espectaculares en algunos pacientes con sarcoma
después de inocularles sus tumores con la bacteria causante de
la erisipela. Desde entonces el sueño de muchos investigadores
en cáncer ha sido el de desarrollar terapias basadas en la
exquisita especificidad del sistema immunitario con el fin de eliminar
tumores sin la toxicidad asociada con la quimio y/o radioterapia.
Actualmente, 120 años más tarde, la lista de los logros en esta área comienza a crecer:
- Tres citoquinas
se utilizadas en terapias anticancerosas: la IL-2 a altas dosis en
melanoma y cáncer renal metastático, el Interferon-a para
la leucemia de células velludas y como terapia adjuvante en
melanoma en alto riesgo de recaída, y el TNF-α para el tratamiento de enfermedad locoregional, vía perfusión extracorporal, en melanoma y sarcoma.
- Se ha demostrado
que la instilación de Bacilo Calmette-Guérin (BCG) es un
tratamiento eficaz en carcinoma superficial de vejiga, recurrente.
- Existen
más de una decena de anticuerpos monoclonales que se utilizan en
el tratamiento de diversos tipos de tumores, de ellos, el rituximab se
considera un ejemplo de inmunoterapia porque está dirigido
contra la molécula CD20 expresada en los linfocitos B y es
útil en el tratamiento de los linfoma de células B.
- La primera
vacuna anti-cáncer la aprobó la Administración de
Drogas de los Estados Unidos (FDA) en 2009. Se trata de una
proteína recombinante representando un antígeno
prostático que debe ser cargada en células
dendríticas autólogas antes de su infusión en el
torrente sanguíneo.
- Finalmente, la
FDA aprobó en marzo de 2011 el anticuerpo monoclonal que bloquea
el receptor inhibitorio CTLA-4, el cual, al ser administrado
repetidamente, duplica el tiempo medio de supervivencia en pacientes
con melanoma metastático avanzado. Es el primer tratamiento en
muchas décadas que logra prolongar la supervivencia en un
cáncer como el melanoma maligno.
Así pues, el
estudio de las interacciones entre el sistema inmune y el cáncer
ha sido una fuente continua de nuevas terapias anti-cancerosas. Se ha
acelerado enormemente en los últimos 15 años el ritmo de
descubrimientos, así como el ritmo de los ensayos
clínicos para poner a prueba nuevos conceptos y nuevos productos
inmunoterapéuticos. Es compartido por científicos un gran
optimismo sobre nuevas terapias prometedoras basadas en el sistema
inmunitario, por la gran industria farmacéutica y, más
importante aún, por los pacientes con cáncer.
Conceptualmente,
la inmunoterapia del cáncer descansa sobre el postulado de la
inmunovigilancia de tumores. Éste fue formulado claramente por
M. Burnet en la década de 1950. Dicho postulado ha sido recibido
con una variedad de actitudes que van desde entusiasmo hasta el
escepticismo extremos. No obstante, una cantidad considerable de
resultados experimentales obtenidos en modelos de tumores
espontáneos de sofisticación creciente ha venido a probar
esta hipótesis de manera concluyente. En la actualidad es
perfectamente claro que el sistema inmune reconoce de modo
específico los tumores y el desenlace de este evento es
variable. En algunos casos, el sistema inmune es capaz de suprimir la
progresión tumoral resultando en tumores ocultos,
clínicamente silenciosos. En otros casos, la progresión
tumoral coincide con la inducción de tolerancia
inmunológica específica aún durante los
estadíos precoces de carcinogénesis. En humanos,
numerosos estudios han establecido el pronóstico favorable
asociado con una infiltración de tumores primarios por
abundantes linfocitos T de memoria, sobre todo de la
subpoblación de linfocitos T CD8. El significado probable de
esta fuerte correlación es que los linfocitos T que infiltran
los tumores representan una línea de defensa en marcha contra la
progresión tumoral que puede proteger al paciente de una
recaída por tiempos prolongados luego de la excisión
quirúrgica de la masa tumoral.
Progresos
recientes en inmunología han permitido una comprensión
cada vez más detallada de los mecanismos celulares y moleculares
que gobiernan la iniciación y mantenimiento de respuestas de
linfocitos T que protegen el hospedero de infecciones por virus,
bacterias intracelulares y parásitos metazoarios, así
como de tumores. Un modelo general ha ganado el favor de la
opinión cientfíca según el cual el sistema inmune
ha desarrollado, por un lado, mecanismos que le permiten detectar
patrones moleculares específicamente asociados con
microorganismos patogénicos así como con lesiones
celulares y tisulares. También ha generado sistemas de
reconocimiento extremadamente específicos que permiten una
discriminación eficaz entre componentes autólogos y
foráneos a nivel de cada célula de la economía.
Los componentes principales de estos sistemas son los anticuerpos,
capaces de reconocer antígenos en solución y los
linfocitos T equipados con receptores de antígeno (TCR) capaces
de reconocer antígenos internos asociados con los
antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad. De acuerdo
con este modelo, la expectativa era que los antígenos tumorales
reconocidos por los linfocitos que infiltran los tumores
deberían ser derivados o bien de virus oncogénicos o bien
de genes mutados somáticamente como producto de los procesos de
carcinogénesis. Por esta razón, la sorpresa fue general
cuando se hizo evidente que la mayor parte de los antígenos
tumorales son en realidad autoantígenos, derivados de
proteínas normales. Existen en la actualidad cientos de
antígenos tumorales identificados que no son otra cosa que
combinaciones de péptidos cortos derivados de proteínas
no mutadas (10-25 aminoácidos) y moléculas de HLA de
clase I (-A,- B, o -C) o de clase II (-DR, -DP o -DQ). Los primeros
reconocidos por linfocitos T CD8 con capacidad citolítica y los
segundos por linfocitos T CD4 capaces de múltiples funciones
inmunoregulatorias.
La
información disponible sobre la identidad de los
antígenos tumorales ha abierto nuevas rutas de
investigación. Primero, ha abierto las puertas al monitoreo de
las respuestas anti-tumorales de linfocitos T en pacientes con
cáncer. Una riqueza enorme de información se ha ido
acumulando permitiendo comprender la dinámica de estas
respuestas y entender las razones por las cuáles los tumores
progresan a pesar de la presencia de respuestas inmunes anti-tumorales.
Segundo, la comunidad científica se ha propuesto en una
búsqueda vigorosa de vacunas terapéuticas contra el
cáncer. En este caso, ciertos antígenos tumorales son
seleccionado como los objetivos del diseño de vacunas
anticancerosas. Hasta la fecha, cientos de ensayos clínicos de
fase I y II han sido realizados para probar la seguridad y tolerancia
de nuevas vacunas terapéuticas. Dos vacunas prometedoras
(MAGE-A3 y MUC-1) son evaluadas en la actualidad en términos de
su eficacia clínica en el tratamiento contra el cáncer de
pulmón y melanoma metastático, en ensayos clínicos
de fase III aleatorizados, doble ciego con control de placebo. Tercero,
ha inspirado la optimización de terapias celulares novedosas
consistentes en la expansión ex vivo de linfocitos T
infiltradores de tumores para una posterior reinfusión de
números masivos (billones) de éstas células.
También es posible «reprogramar» los linfocitos T
autólogos por transducción con un vector retroviral que
lleva TCRs específicos de antígenos tumorales.
En el
frente de investigación básica, el interés se
centra en la comprensión de los múltiples mecanismos que
operan al interior de los tumores y que impiden una respuesta inmune
anti-tumoral eficaz. Se han identificado nuevos blancos para futuras
terapias que deberían neutralizar estos circuitos
inmunosupresores y así potenciar la respuesta anti-tumoral.
Entre ellos se encuentran receptores inhibidores tales como el CTLA-4,
PD-1, Tim-3, BTLA, o linfocitos T CD4 reguladores, o células
mieloides inmaduras y a la vez inmunosupresoras. Ciertas enzimas son
expresadas en niveles excesivamente altos en el ambiente tumoral tales
como Cox-2, IDO, INOS y arginasa. Su actividad suprime por diversas
razones la respuesta inmune anti-tumoral. Su inhibición en
tumores experimentales ha mostrado un potencial terapéutico
claro. Finalmente, componentes del estroma tumoral tales como los
fibroblastos activados o los neovasos sanguíneos son
también blancos terapéuticos de gran valor.
En
conclusión, la inmunoterapia del cáncer es un área
en pleno desarrollo. Han surgido recientemente nuevas terapias basadas
en la explotación del sistema inmune y es de esperarse que en el
futuro el número y la eficacia de nuevas inmunoterapias
anti-cancerosas continúen expandiéndose de una manera
significativa.
Ante este escenario
cabe preguntarse cómo preparar a las comunidades médica y
de pacientes con cáncer para las nuevas realidades asociadas con
el surgimiento de estas nuevas terapias a nivel nacional.
También valdría la pena interrogar a la comunidad
científica colombiana por su actitud y disposición a
participar en los desarrollos de estos nuevos tiempos.
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